生理因素对胶囊内镜检查小肠通过时间的影响

张丞，屈亚威，刘海峰,*

1安徽医科大学武警总医院临床学院，合肥 230032；2解放军总医院第三医学中心消化内科，北京 100039

小肠是口服药物吸收、代谢的重要场所，如果小肠转运时间缩短，大部分药物的吸收会明显减少[1-2]。小肠通过时间(small intestinal transit time，SITT)是影响药物生物利用度的重要因素[3]。有研究表明，SITT不受药物制剂类型、大小及进食状态的影响，但个体间SITT差异较大[4]。有研究探讨了性别[5-7]、肥胖[8]、体位[9]等因素对胃排空或大肠通过时间的影响，但未有研究探讨生理因素对SITT的影响。目前年龄和性别因素影响SITT的研究结果不一致，尚存在争议。无线视频胶囊内镜技术可评估消化道转运时间，具有直观、无辐射、非卧床、非侵入性等优势，且胶囊大小及通过胃肠道的方式与调释制剂相近。本研究采用无线视频胶囊内镜技术，探讨性别、年龄和体重指数(body mass index，BMI)对大的、致密的非崩解胶囊SITT的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年9月－2018年12月于解放军总医院第三医学中心行胶囊内镜检查患者的临床资料。纳入标准：①符合胶囊内镜检查适应证；②检查前已签署知情同意书。排除标准：①严重心、肺、肝、肾功能不全无法完成肠道准备的患者；②怀疑或明确小肠狭窄、梗阻或瘘管患者；③体内已置入心脏起搏器或其他医学电子仪器的患者；④吞咽障碍患者；⑤孕妇；⑥需通过胃镜辅助将胶囊送入十二指肠的患者；⑦使用促动力剂的患者；⑧未能达到全小肠检查的患者。根据纳入和排除标准，共纳入181例患者，收集患者年龄、性别、体重等临床资料。

1.2 方法 胶囊内镜检查前2 d，患者少渣饮食。检查前1 d 20:00口服复方聚乙二醇电解质散[舒泰清，舒泰神(北京)药业有限公司]2盒，溶于1500 ml水中，60 min内口服完毕。检查当日4:00再次口服复方聚乙二醇电解质散2盒。检查前30 min口服适量祛泡剂(柏西，德国柏林化学股份有限公司)，饮用少量水吞服Given Pillcam SB2胶囊内镜，借助胃肠蠕动通过消化道，最终随粪便排出体外，结束检查。下载数据至RAPID影像工作站，获得胶囊内镜视频，由1位经验丰富的胶囊内镜医师(胶囊内镜阅片>200例)读片。

1.3 观察指标 ①记录患者年龄、性别、身高、体重，计算体重指数(BMI)：BMI=患者体重(kg)/身高(m2)；②利用胶囊内镜获得患者不同胃肠道区域的图像(图1)，计算SITT，即从十二指肠球部的第一帧图片到盲肠的第一帧图片所经过的时间(min)。

图1 胶囊内镜检查图像Fig.1 Capsule endoscopy images

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计分析，采用Graph Pad Prism 7作图。符合正态分布的计量资料以表示，不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示。采用Mann-WhitneyU检验分析不同性别患者SITT的差异；Spearmanρ相关分析年龄、BMI与SITT的关系；多重线性回归分析SITT与多种生理变量之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 共纳入181例患者，其中男121例(66.9%)，女60例(33.1%)，患者一般资料如表1所示。

2.2 不同性别患者SITT比较 Mann-WhitneyU检验结果显示，女性患者SITT[267.5(213.0，354.5) min]较男性患者[252.0(196.0，335.5) min]长，但差异无统计学意义(P=0.360，图2)。

图2 不同性别患者胶囊内镜检查小肠通过时间Fig.2 Small intestinal transit time in patients of different genders

表1 行胶囊内镜检查患者的一般资料Tab.1 Basic information of the patients

2.3 不同年龄、BMI患者SITT的比较 Spearmanρ相关性分析结果显示， 年龄与S ITT呈正相关(ρ=0.22，P=0.002)，BMI与SITT呈负相关(ρ=-0.17，P=0.02，图3)。

2.4 患者SITT与多种生理变量的关系 剔除SITT为753 min和801 min的2例异常值，拟合回归模型，年龄、BMI被纳入回归模型(F=6.705，调整后R2=0.060，P＜0.05)，性别未被纳入(P=0.47)，结果显示，年龄、BMI是SITT的影响因素(β=0.223、-0.153，P＜0.05，表2)。

图3 行胶囊内镜检查患者年龄(A)、体重指数(B)与小肠通过时间的关系Fig.3 The relationship between age(A), body mass index(B) and the small intestine transit time

表2 行胶囊内镜检查患者小肠通过时间影响因素的多重线性回归分析Tab.2 Multiple linear regression analysis of small intestinal transit time influencing factors

3 讨 论

消化道主要由胃、小肠和结肠组成，与药物吸收代谢息息相关。胃、小肠、结肠的解剖结构和生理条件存在差异，因此对口服药物剂型的性能会产生不同的影响，进而影响药物吸收动力学[10-11]。小肠具有巨大的吸收面积，且肠黏膜上皮细胞含有一系列药物代谢酶，是口服药物吸收、代谢的重要场所[12]。缩短小肠通过时间可减少西咪替丁、美沙拉嗪、地高辛、氢氯噻嗪、对乙酰氨基酚、口服避孕药类固醇、环孢素等药物的吸收[1]。目前评估消化道动力功能的方法主要为闪烁扫描[13]、呼气试验[14]、不透X线标志物[15]、三维磁传输系统[16]、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)[17]、高分辨率测压技术[18]和无线运动胶囊(wireless motility capsule，WMC)[19]等，其中WMC是检测胃肠道理化状态的功能性胶囊，具有无创、无辐射的优势，可通过胃肠pH、压力、温度等理化值的变化来推测胶囊的位置，但不可拍摄消化道图片，且价格昂贵。相比之下，无线视频胶囊内镜可直观通过消化道图片评估胃肠通过时间，具有无辐射、非卧床、非侵入性的优势。无线视频胶囊内镜的大小与部分调释片剂及胶囊的尺寸接近，在消化道中依靠自身重力和胃肠蠕动被动行进，可模仿非崩解调释制剂在小肠中的转运过程。

本研究中患者的SITT中位数为254 min，与Pislar等[20]和Wilding等[21]记录的结果一致。有研究发现，药物经胃排空后在小肠内的转运时间一般为3～4 h。目前关于剂型的大小和密度对小肠运输的影响仍存在分歧，但不同剂型的平均小肠通过时间各研究结果基本一致[10]。本研究使用的胶囊大小为26 mm×11 mm，具有相同的运输时间，表明胶囊内镜可为大的、致密的调释剂型的胃肠道转运提供准确可靠的SITT测量。

本研究中女性患者SITT比男性患者长15.5 min，但差异无统计学意义，提示不同性别患者的调释制剂药物生物利用度差异不能归因于SITT，这与Fireman等[22](胶囊内镜法)、Buscaglia等[23](胶囊内镜法)、Wang等[24](WMC法)及Camilleri等[25](闪烁扫描法)的研究结果一致。有研究表明，女性小肠转运速度明显较慢[26]，其SITT相对较长与月经周期可能影响胃肠道转运有关。既往研究报道，黄体酮升高对减缓运输有影响，月经黄体期胃肠道转运时间较卵泡期长[27]。Sadik等[26]采用不透X线标志物法测量SITT，结果显示，第一组标志物SITT的性别差异不明显，再次表明胶囊内镜可有效地模拟大的、致密的、非崩解剂型调释制剂的小肠转运过程。

本研究发现，非崩解胶囊的SITT与年龄、BMI存在相关性，提示不同年龄、BMI患者的调释制剂的药物生物利用度差异可能与SITT有关。本研究中年龄与SITT呈正相关，这与国外的一项多中心前瞻性研究[28]结果一致，其原因可能为随着年龄的增长，近端空肠消化间期移行性复合运动(migrating motor complex，MMC)的发生频率降低[29]。有课题组对年龄与胃肠道转运时间的相关性进行多中心临床研究发现，在美国进行的研究年龄与SITT呈负相关，而在瑞典进行的研究则显示年龄与SITT呈正相关[24]。本研究中年龄与SITT的关系与在瑞典进行的研究一致，考虑可能是宿主、环境及饮食结构不同导致肠道微生物群[30]、代谢物[31]差异，进而影响胃肠道运动所致[32]。有研究发现，胆汁酸的产生与体重呈正相关，小肠内胆汁酸增多可加速小肠运输[33]。本研究中随着BMI增加，SITT缩短可能与此有关。

综上所述，不同性别患者之间调释制剂的药物生物利用度差异不能归因于SITT，而不同年龄、BMI患者调释制剂的药物生物利用度差异可能与SITT相关。但本研究样本量较小，仍须通过多中心、大样本研究进行验证，同时可纳入生活地区、临床诊断、月经周期等影响因素，进一步阐明SITT的影响因素。