ERCP与PTCD应用于恶性梗阻性黄疸疗效对比的Meta分析

刘丰豪，蒋晓忠，余钰，黄斌

（1.西南医科大学附属医院 肝胆外科，四川 泸州 646000；2.宜宾市第二人民医院 肝胆胰外科，四川 宜宾 644000）

随着科学及医疗技术的发展，人类的生活环境发生了巨大的变化。现今，诊疗水平极大提升，延长了人类平均寿命。但由于恶性梗阻性黄疸常起病隐匿，初期往往缺乏特异性的临床症状和体征，一旦出现黄疸或临床发现，仅有小部分患者可行外科根治性手术治疗，大部分患者发现时已经丧失了行外科根治性手术的机会。同时，恶性胆道梗阻患者会出现皮肤黄染、疼痛和皮肤瘙痒等一系列临床不适症状，导致患者的生活质量受到严重影响。因长期处于恶性肿瘤消耗状态，使得体质变弱、营养状态较差，大部分患者已错失根治性手术的机会，或者手术风险较大不宜行外科根治性手术治疗。据有关数据[1]报道，恶性梗阻性黄疸的外科手术切除率仅为20%，病死率较高。因此，减轻或消除梗阻所致的黄疸、皮肤瘙痒、改善临床症状、提高生活质量和延长患者生存时间成为临床的主要治疗目标。

目前，经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是用于治疗不能行根治性手术患者的常用姑息性方式。PTCD是MOLNAR和STOEKUM于1974年发明的[2]，并首先用来治疗梗阻性黄疸，在超声引导下将穿刺针直接穿刺置入到扩张的肝内胆管，人为建立胆汁的体外通道，并抽吸出胆汁引流到体外，减轻胆管内压力，使肝细胞功能有所恢复[3]。对于恶性梗阻性黄疸，PTCD是目前最常用的治疗手段之一，其简单实用，创伤相对较小，患者多可耐受，并且具有较广泛的适应证。PTCD可用于良性和恶性梗阻性黄疸、高位或低位梗阻性黄疸和外科手术后胆道狭窄等。尤其对晚期高位恶性梗阻性黄疸（肝门、左右叶肝内胆管均有阻塞）、手术后需要行长期胆汁引流者治疗的效果更好。PTCD在退黄、减压速度方面疗效非常好，可对左、右肝内胆管同时进行引流，退黄、减压速度快，也可同时对肿瘤组织进行活体组织检查[4]。ERCP是经人体自然腔道进行，常规术前准备，然后将十二指肠镜插入十二指肠降部，行乳头胆管插管，并注入适量造影剂进行胆管造影，能及时了解胆管狭窄部位、程度及长度，可行胆道扩张或者支架置入来缓解胆道梗阻。因ERCP可不穿刺肝脏、能较好地恢复胆汁生理引流功能、对可疑病变可行活体组织检查等独特优势，更容易被广大患者接受，现已成为治疗恶性梗阻性黄疸的首选方法之一。

两种姑息性手术都已经被临床广泛应用，且成为无法行根治性手术患者的主要临床治疗手段。本研究以Meta分析的方法对这两种方式相关随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）进行综合定量分析，比较两种方法的临床疗效、术后并发症发生率和手术成功率的差异，以此评价两种姑息性方法对治疗恶性梗阻性黄疸的优势与不足。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略、资料筛选和资料提取

两位研究者分别独立运用机算机检索从建库至2019年4月的中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、PubMed和MEDLINE数据库等，收集国内外ERCP与PTCD治疗恶性梗阻性黄疸的RCT。中文检索词包括：ERCP、PTCD、恶性梗阻性黄疸等；外文检索词包括：endoscopic retrograde cholangiopancreatography、percutaneous transhepatic cholangial drainage、malignant obstructive jaundice、ERCP、PTCD和MOJ等。

纳入文献必须是前瞻性临床RCT，不包括回顾性研究、尚未公开发表的文献、个案报道、综述和非RCT。两名研究人员独立阅读所有文献和摘要，排除不合格文献，对可能纳入的文献进行全文阅读，以确定是否可以纳入。资料提取包括：文献作者、文献发表年份、方法学特征、受试对象人数及评价指标。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准研究类型：RCT（随机分为ERCP和PTCD两组），无论是否采用盲法。研究对象：①梗阻性黄疸典型临床表现为原发性或转移性恶性肿瘤引起的胆管狭窄或闭塞，经影像学证实存在梗阻性黄疸，如：胰头癌、肝门部胆管癌、壶腹部癌等；②术前因患者身体一般状况差、肿瘤范围广或多处转移等原因评估为无法行外科手术治疗的患者（失去外科手术机会）和拒绝外科手术治疗的患者；③知情同意研究并签署知情同意书者。干预措施：试验组运用ERCP治疗恶性梗阻性黄疸；对照措施：对照组运用PTCD治疗恶性梗阻性黄疸。

1.2.2 排除标准会议摘要和没有可供检索的原始文献数据的全文、重复发表的研究、信件、非RCT、回顾性分析和综述均被排除在外。

1.3 方法质量评估

研究质量评估由两名研究者分别采用Cochrane偏倚风险评价量表进行偏倚风险评价。包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④数据完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源等共6条进行风险偏倚评估。如存在分歧，则通过与第三方讨论解决。

1.4 统计学方法

利用RevMan 5.3软件对提取的数据进行统计学分析。采用I2统计量法和Q检验法进行异质性检验；根据异质性检验结果选择固定或随机效应模型。研究中的连续性变量及二分类变量分别采用均数差（mean difference，MD）及比值比（oddsratio，）为效应指标，计算它们的合并值及95%置信区间（95%CI）。对于RCT的Meta分析，二分类标量常常采用RR作为效应指标，但也有文章选用，并将纳入文献逐一排除进行敏感性分析，以评价Meta分析结果的稳定性。根据Cochrane手册，纳入研究小于10篇不建议行漏斗图检测发表偏倚，故用Egger线性回归法进行发表性偏倚检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程和纳入研究质量评价

通过检索获得中文文献972篇，外文文献0篇。分别为中国知网843篇、万方数据库64篇、中国生物医学文献数据库44篇、维普数据库21篇。排除重复文献56篇，按照阅读标题和摘要，排除不合格文章893篇，初步得到23篇文章。进行全文阅读评价是否符合纳入及排除标准（会议摘要和没有可供检索原始数据的全文、重复发表的研究、信件、非RCT、回顾性分析和综述均被排除在外），最终有5篇中文文献[5-9]纳入本研究。文献检索和筛选流程见图1。纳入研究风险偏倚评估图见图2。纳入研究的基本特征见附表。

2.2 Meta分析结果

图1 文献检索和筛选流程Fig.1 Literature search and information screening process

图2 偏倚风险评估Fig.2 Bias risk assessment

2.2.1 手术成功率根据纳入文献，共有4篇报告了手术成功率。两组手术成功率异质性检验分析为P＞ 0.10且I2= 31%，无异质性。采用固定效应模型分析，再进行敏感性分析，运用排除分析，排除马海艳等[6]这篇文献后P＞ 0.10且I2= 0%，总平均效应差异较大。分析认为，马海艳等[6]这篇文献运用的ERCP和PTCD两种姑息性方法无特殊，符合纳入标准，其黄疸缓解率ERCP组较ERCP组稍高，其余文献则为PTCD组较ERCP组稍高，而导致总平均效应差异较大的原因可能是总样本含量不大，异质性亦可接受，其余文献排除前后总平均效应差异不大。故采用固定效应模型进行合并，两组方法的手术成功率比较，差异有统计学意义（= 0.33，95%CI：0.12～0.90，P= 0.030）。见图 3。

附表 纳入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of included studies

2.2.2 手术前后TBil差值纳入的5个研究均报告了术前术后的TBil差值。根据两组手术前后TBil差值比较，TBil差值异质性检验统计分析为P＜ 0.10或I2= 94%，异质性较大。采用随机效应模型分析，并进一步行敏感性分析，运用排除分析，排除前后TBil总平均效应差异不大。采用随机效应模型进行合并，两组TBil差值合并效应量差异无统计学意义（MD = 0.10，95%CI：-18.90～ 19.11，P= 0.990）。见图 4。

2.2.3 手术前后ALT差值纳入文献共有3篇报告了术前术后的ALT值。根据两组手术前后ALT差值比较，异质性检验统计分析为P＜ 0.10或I2= 90%，ALT差值异质性较大。采用随机效应模型分析，进行敏感性分析，运用排除分析，排除前后ALT差值总平均效应差异不大。采用随机效应模型进行合并，两组ALT差值合并效应量差异无统计学意义（MD = 7.27，95%CI：-5.25～ 19.80，P= 0.260）。见图 5。

图3 两组手术成功率比较的森林图Fig.3 Forest chart of comparison of surgical success rate between the two groups

2.2.4 术后并发症发生率本文所纳入文献共有4篇报告了术后并发症发生率。所有纳入文献汇总后，统计分析两组术后并发症发生率异质性检验为P＞ 0.10且I2= 0%，无异质性。采用固定效应模型分析，进一步行敏感性分析，运用排除分析，排除前后术后并发症发生率总平均效应差异不大。两组术后并发症发生率差有统计学意义（= 0.33，95%CI：0.15～0.75，P= 0.008）。见图 6。

2.3 发表偏倚

Egger检验显示P= 0.917，提示不存在发表偏倚。见图7。

图4 两组手术前后TBil差值比较的森林图Fig.4 Forest chart of comparison of TBil difference between the two groups before and after surgery

图5 两组手术前后ALT差值比较的森林图Fig.5 Forest chart of comparison of ALT difference between the two groups before and after surgery

图6 两组术后并发症发生率的森林图Fig.6 Forest chart of comparison of postoperative complications between the two groups

图7 发表偏倚Fig.7 Publication bias

3 讨论

恶性梗阻性黄疸是由原发性胆管癌、胆囊癌、壶腹癌、胰腺癌、胃癌和肝细胞癌（肝细胞癌）引起的一种疾病[10]。并且梗阻性黄疽患者如果不能尽快治疗或者缓解症状，则很容易进一步加重病理和生理改变，包括肠道菌群移位、免疫功能降低和内毒素血症等情况，同时不利于患者恢复，并给患者预后带来严重的影响。因此，及时治疗梗阻性黄疽至关重要[11]。有研究[12]证实，对于恶性胆道梗阻外科根治性切除仍然是治疗首选方式之一，但由于恶性梗阻性黄疸多起病隐匿，一旦出现，大多数已属晚期，此时患者一般情况较差，很难再进行根治性手术[13]。随着介入技术的不断发展与进步，姑息性介入治疗逐渐成为解除恶性胆道梗阻的首要方式[14]。ERCP和PTCD为常见的两种姑息性胆道减压方法，且ERCP较PTCD更符合生理特点，患者创伤小且舒适。目前，两种方式缓解黄疸效果均较好，通过姑息性胆道引流，能够积极减少梗阻性黄疸对机体造成的损害，进而达到减轻痛苦、延长生命和提高生活质量的治疗目的[15]。

本研究选择随机分为ERCP组和PTCD组的RCT，系统评价ERCP与PTCD治疗恶性梗阻性黄疸的疗效及安全性。本研究表明，PTCD组与ERCP组相比，手术成功率相对较高；本研究所纳入的高永忠等[7]、熊翔等[8]、崔凤荣等[9]3篇文献，在治疗恶性梗阻性黄疸中，PTCD组手术成功率均高于ERCP组，但这并不表示PTCD的手术成功率就一定高于ERCP。分析两种手术方式的失败原因，能否使导丝顺利进入胆道狭窄段成为介入手术成功的关键。谢明征等[16]和陈宝银等[17]研究表明，ERCP的失败主要与镜下寻找和辨认十二指肠乳头困难、导丝的选插胆管困难、导丝越过胆道狭窄部困难、患者无法耐受或无法配合以及操作医师技术不熟练等有关，而且插管失败与十二指肠乳头及周围的解剖异常关系很大，包括十二指肠乳头周围憩室、乳头结石嵌顿、十二指肠乳头狭窄以及胃肠道术后的解剖重建等。BAPAYE等[18]也报道，恶性梗阻性黄疸患者的ERCP操作失败率为5.0%～10.0%。行PTCD手术途径成功与否的主要因素是：靶向肝内管的选择（正确选择目标胆管，所穿刺胆管直径应≥4 mm）、患者是否耐受操作、穿刺针的合理选择以及对各种手术器械能否熟练使用。长达10年的数据研究表明，在X线和超声引导下行PTCD可明显提高穿刺成功率[19]。在超声引导下3次穿刺引流胆汁的成功率高达100.0%，于超声下行PTCD术可达87.5%的成功率[20]。

有文献[21]认为，肝门分离方首选PTCD，并且PTCD途径治疗效果要优于ERCP途径，因为超声引导下可对合适的节段性胆管根部进行穿刺，从而最大限度地引流，改善肝功能。此外，ERCP将对比剂注入到孤立胆道段的风险明显高于PTCD，所以PTCD术可作为治疗晚期恶性高位梗阻性黄疸（尤其是肝门部阻塞）的首选方法之一。在治疗晚期高位恶性胆道梗阻患者上，PTCD操作较为方便且安全性较好，经济效益优良，特别是针对预计生存期在3个月以上的患者，还可放置胆道支架转为内引流，故晚期恶性高位梗阻性黄疸选用PTCD手术方式更适合，并且治疗效果可靠[22]。PTCD手术适应证超过ERCP，如：①某些心肺功能较差和无法实施俯卧位患者；②既往有上消化道改道手术史和消化道解剖结构变异的患者；③高位胆管阻塞严重患者，内镜下无法通过梗阻段；④寻找和辨认十二指肠乳头困难。以上四种情况，均不适用于ERCP术治疗，且ERCP治疗效果不如PTCD[23]。在治疗恶性梗阻性黄疸中，PTCD途径与ERCP途径相比，PTCD途径不仅操作更简便、患者痛苦更少、适应证更广、无需内镜设备，还可作为ERCP操作失败的补救措施，也尽可能地避开了ERCP插管失败的问题[24]。

本研究评估两组手术前后TBil差值（P= 0.990，I2= 94%）差异无统计学意义，且手术前后ALT差值（P= 0.260，I2= 90%）差异也无统计学意义（P＞ 0.05）。纳入5篇文章中，李攀等[5]和马海艳等[6]两篇文章报道，ERCP组较PTCD组术后TBil改善更明显；但纳入的熊翔等[8]和崔凤荣等[9]两篇文章报道PTCD组较ERCP组术后TBil改善更明显；高永忠等[7]报道，ERCP组和PTCD组术后肝功能改善无明显差异。据文献[25]报道，ERCP途径更适合于低位梗阻性患者，而PTCD途径更适用于高位梗阻性患者。在治疗恶性梗阻性黄疸中，两种姑息性介入治疗方法均可有效解除恶性病变引起的胆道梗阻，在缓解黄疸症状和缓解急性肝功能损伤中均可取得良好的疗效，进而改善患者预后，有效延缓肝功能衰竭。这两种姑息性手术方式取得临床疗效显著，应用价值较高，但PTCD和ERCP途径在总体疗效上无明显差异。

任何介入手术均存在一定的术后并发症。本研究中，两组术后并发症发生率差异有统计学意义，比较纳入文献的并发症发生情况，ERCP组中术后胰腺炎的发生率高于PTCD组，但在胆道感染、胆漏和穿刺道出血等并发症中，PTCD组较ERCP组发生率明显升高，本研究认为，PTCD组较ERCP组术后总并发症发生率高。ERCP术后胰腺炎发生率高与操作技术不熟练、胰管反复显影、造影剂刺激、Oddi括约肌功能失调等有关。在操作中粗暴插管造成乳头损伤、多次行胰管造影（胰管显影次数越多，术后胰腺炎发生概率就越大）、胰管括约肌切开及胆道球囊扩张等技术均可导致ERCP术后胰腺炎。据文献[26-27]报道，多次胰管显影是独立的危险因素，胰管造影1次术后胰腺炎发病率为1.3%，5～7次增至9.7%，如果超过10次，术后胰腺炎则高达19.7%。PTCD术后最常见的并发症是胆道感染、胆漏、导管脱出移位或堵塞、出血等。本研究发现，PTCD途径导致的术后胆系感染明显较ERCP途径增多，考虑原因如下：①手术操作不当，不严格按照规范消毒；②外引流管充当了一个感染通道，并且内引流造成乳头部位胆胰管开口抗反流和屏障功能减弱，甚至消失；③恶性梗阻性黄疸患者身体机能多数较差、免疫力弱，术后可能进一步加重感染[17]。

本文的不足：检索数据库后，未纳入外文RCT，纳入的文献均是中文RCT，文献质量较为不足，而且纳入文献数量少，导致病例数少，故不排除可能出现由样本量较小造成的假阳性或假阴性误差。本研究共纳入5篇文献，排除了个案分析、综述及非RCT的文献，可能存在资料收集不全面；其次，在研究ERCP和PTCD手术前后TBil差值、ALT差值两个指标时，李攀等[5]、马海艳等[6]、高永忠等[7]、崔凤荣等[9]4篇文献不可避免地运用了均值的差，会出现部分数据误差，得出的结果可能存在差异。

综上所述，ERCP和PTCD两种方式均可有效解除恶性病变引起的胆道梗阻，缓解黄疸症状，并能有效改善肝功能。因此，在治疗恶性梗阻性黄疸中，如患者不能耐受根治性外科手术，排除相关禁忌证，这两种姑息性方式都可作为恶性梗阻性黄疸的介入治疗方法，在短期内总体疗效暂无明显差异，长期疗效尚待进一步研究。但本研究发现，PTCD组手术成功率明显高于ERCP组，但术后却更易发生并发症。往往部分患者介入手术过程顺利，却死于术后并发症和加重的基础疾病，所以在考虑使用何种方式治疗恶性梗阻性黄疸时，为保证姑息性手术的成功可优先考虑PTCD，但仍需要外科医生提高手术熟练度，减少术后并发症的发生。