我院万古霉素临床用药分析

孙晓茜 王丽红

作者单位：710100 陕西西安，西安航天总医院

万古霉素自1958年上市以来，已经使用了半个多世纪，作为首个糖肽类抗菌药物，其主要通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA 的合成三重杀菌机制来杀灭细菌。万古霉素作用的病原菌为革兰氏阳性菌，仍然是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首选药物。近年来，随着抗菌药物的滥用，已经发现耐万古霉素金黄色葡萄球菌。本研究回顾性调查分析我院2018年1月～2019年6月万古霉素使用情况，评估其合理性，为临床合理使用该药提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2018年1月～2019年6月出院病历中应用万古霉素的23 份病历。

1.2 方法通过HIS 系统，调取患者的电子病历，获取患者的性别、年龄、与感染相关的临床诊断、用药剂量、用药途径、疗程、联合使用的抗菌药物、病原学检查、药敏实验结果等，逐项录入Excel 表中，并进行数据处理和统计。

1.3 合理性评价本次调查分析主要依据万古霉素药品说明书、《抗菌药物临床用药指导原则》（2015版，以下简称指导原则）、万古霉素临床应用中国专家共识[1]、万古霉素临床应用剂量中国专家共识[2]，作为万古霉素合理性评价标准。

2 结果

2.1 患者一般情况调取的病历中，男16 例，女7例，年龄16～76 岁，平均（55.78±15.28）岁，年龄大于65 岁者5 例。

2.2 科室分布通过调查显示，我院使用万古霉素的科室比较集中，主要集中在神经外科，其次为重症医学科，见表1。

表1 用药科室分布

2.3 疾病类别分布23 例患者中，预防性用药4 例，占17.39%，其中3 例为颅脑手术围手术期预防用药。治疗性用药19 例，占82.61%，主要集中在神经外科术后发生的颅内感染，其次为肺部感染，见表2。

表2 与感染相关的疾病类别分布

2.4 给药方案调查的23 例患者中，使用万古霉素前患者肾功能均正常，统计结果显示，万古霉素给药方案以1g，q8h 居多，占34.78%，其次为1g，q12h，占30.43%；给药途径中除1 例（4.35%）骨科手术给予创面外用，其余均为静脉滴注，见表3。

2.5 联合用药23 例患者中，14 例单独使用万古霉素抗感染治疗，占60.87%；9 例联合用药，占39.13%。在与万古霉素联合用药的抗菌药物中，主要有含酶抑制剂的β-内酰胺类、碳青霉烯类、喹诺酮类等，见表4。

2.6 万古霉素用药疗程23 例患者中，治疗性使用万古霉素19 例，除1 例骨科患者外用1 次万古霉素外，其余患者用药3～16d，平均（7.6±3.8）d。预防性使用万古霉素4 例，用药3～9d，平均（5.5±2.6）d。

2.7 病原学检查19 例治疗性用药中，抗菌药物用药前，均留取相应的标本送病原学检查，未检出病原菌者11 例，占57.89%，两种菌混合感染者2 例，占10.53%，见表5。

表3 给药方案情况

表4 联合用药情况

表5 病原学检查结果

3 讨论

3.1 万古霉素使用指征在调查的23 例患者中，有4 例属于预防性使用万古霉素，其中2 例行颅骨修补术，1 例行脑脊液分流术，1 例为患者入院时，创伤导致的中度内开放性颅脑损伤伴脑脊液漏。根据指导原则，脑外科手术、脑脊液分流术感染的病原菌主要为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，对于MRSA 感染高发的医疗机构的高危患者可用万古霉素预防用药。根据2018年我院感染办公室统计的数据，我院神经外科MRSA 检出率在7%左右，颅骨修补术有植入物，并且这2 例患者近3 个月有使用静脉抗菌药物史，属于多重耐药菌感染的高危因素，因此选用万古霉素作为围手术期预防用药合理。研究表明[3]，脑脊液分流术后颅内感染率为5%～15%，其中葡萄球菌感染占62%～75%，该患者为老年患者，年龄72 岁，也属于术后感染风险较高的患者，使用万古霉素预防用药合理。创伤后抗菌药物预防性应用专家共识[4]中指出，对于单纯的颅底骨折，不管是否合并脑脊液漏，已有证据反对常规使用抗菌药物来预防颅内感染[5]。2017 美国感染病学会脑室炎和脑膜炎临床指南[6]中也指出，颅底骨折脑脊液漏的患者，不推荐预防性使用抗菌药物。因此，万古霉素预防性用于创伤导致的颅脑损伤缺乏证据支持。

19 例治疗性使用万古霉素患者中，10 例为颅脑手术后脑脊液白细胞偏高，患者均有发热症状，考虑颅内感染可能，经验性使用万古霉素抗感染治疗。颅脑手术后，医院获得性脑膜炎主要感染的病原菌主要为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等，推荐选用第三代、第四代头孢菌素或美罗培南联合万古霉素经验性抗感染治疗[1]。神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识[7]中也指出：神经外科手术后发生的颅内感染主要致病菌为革兰阳性菌，以葡萄球菌属为主，革兰阴性菌以不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等为主，经验治疗应联合使用覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的药物。本研究调查显示，仅有4 例检出抗革兰阴性菌。5 例肺部感染患者中，有3 例痰培养检出MRSA；1 例血培养中检出溶血葡萄球菌（MRSCNS），药敏结果均对万古霉素敏感，根据药敏结果选用万古霉素抗感染治疗，万古霉素用药指征明确；1 例为神经外科颅脑手术后，患者继发性肺部感染，属于医院获得性肺炎。我国二级医院医院获得性肺炎患者常见的病原菌主要集中在肺炎克雷伯菌（21%）、鲍曼不动杆菌（18%）、铜绿假单胞菌（11%）和金黄色葡萄球菌（11%）[8]，患者入院后行颅脑手术，静脉使用抗菌药物预防用药，属于感染多重耐药菌的高危因素，因此应选用具有抗铜绿假单胞菌的抗菌药物单药或联合喹诺酮类或氨基糖苷类抗感染治疗，对于有MRSA 感染风险者，可联合万古霉素或利奈唑胺抗感染治疗[9]。此患者经验性选用万古霉素联合头孢哌酮舒巴坦治疗肺部感染。2 例治疗性使用万古霉素用于皮肤感染，其中1 例为重症丹毒，另1 例为烧伤患者。丹毒感染的病原菌主要为A 群溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌少见，一般重症患者应选用青霉素或头孢唑林抗感染治疗，该患者入院时给予头孢呋辛钠静脉滴注抗感染治疗，效果不佳，换用万古霉素后，患者感染指标下降，病情好转。烧伤创面感染的病原菌主要为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，患者感染性休克，入院时给予哌拉西林舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗，效果不佳，考虑耐药的革兰阳性菌感染可能，经验性给予万古霉素抗感染治疗。2 例患者为手术后切口感染，分泌物检出的病原菌1 例为MRSA，使用万古霉素经验性抗感染治疗，另外1 例为普通的金黄色葡萄球菌感染，给予静脉滴注头孢曲松抗感染，外用万古霉素1 次治疗用药。有研究报道[10]，万古霉素局部使用可以降低手术切口感染的发生率，并且可以使伤口局部药物浓度升高，有效抑制细菌，而全身血药浓度低，可以减少药物的全身不良反应，但是局部应用万古霉素的药代动力学仍不十分清楚，而且这一方法因缺乏高质量的研究证据支持，并未被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在临床使用。从调查结果可以看出，我院选用万古霉素的指征基本明确，不存在万古霉素滥用现象。

3.2 抗菌药物给药方案本研究中，我院静脉使用万古霉素用药日总剂量3g、2g、1.5g、1g 分别有8 例、7 例、6 例、1 例。根据药品说明书和万古霉素临床用药剂量中国专家共识[2]：万古霉素每天的效价为2g，可根据患者年龄、体质量以及病情严重程度进行剂量调整，日剂量一般不超过4g。我院万古霉素的用药剂量均未超过日最大剂量。老年患者各器官功能减退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程与年轻患者均有明显差异，正常成人万古霉素血浆清除半衰期为4～7h，但65 岁以上老年患者可延长至12.1h[11]。因此，对于老年患者，除非肌酐清除率检测证实为肾功能正常，否则应按照轻度肾功能不全调整给药剂量，即0.5g，bid 或1g，qd。调查的患者中，我院有1 例73 岁老年患者，万古霉素的日总剂量为3g，剂量偏大。

3.3 用药疗程调查的23 例患者中，有3 例用于围手术期预防用药。预防用药3～9d。指导原则中指出清洁手术预防用药时间不超过24h，过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48h，耐药菌感染机会将增加。2013年美国医院药师学会关于外科手术抗生素预防用药临床指南[12]中也指出：神经外科手术建议在术前60min开始给予预防性用药，术后应用抗菌药时间最长维持24～48h。因此我院万古霉素预防用药的时间均偏长。

对于MRSA 感染的患者，MRSA 中位清除期为7～9d[2]，根据不同感染，建议万古霉素的使用时间一般为2～8 周，对于经验性治疗用药，可根据临床疗效以及药敏结果，进行抗菌药物的调整。我院治疗性万古霉素使用疗程为3～16d，均按照后续的感染指标以及药敏结果选择是否继续使用万古霉素。

3.4 不良反应监测23 例患者中，有1 例患者使用万古霉素后，血肌酐值升高，表现出轻度的肾功能损害。该患者为72 岁老年患者，使用万古霉素作为围手术期预防用药，用药剂量为0.5g，q8h，日总量为1.5g，用药4d 后，患者血肌酐值由用药前55μmol/L 升高至177μmol/L。万古霉素引起的肾功能损害发生率为1%～5%，老年患者、长疗程、万古霉素谷浓度超过30～65mg/L，是引起肾功能损害的危险因素[1]。因我院不能进行血药浓度监测，所以在使用万古霉素时，尤其应掌握用药剂量，密切监测可能发生的不良反应。

综上所述，万古霉素在我院临床应用比较规范，但仍存在不合理现象，因此，在以后应用中，应正确掌握万古霉素用药适应证、用药剂量、疗程。用药过程中，尤其对于老年患者，应密切监测可能出现的不良反应，保证患者合理、安全用药。