Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素对药物性牙龈增生患者龈沟液中TGF-β1、IL-1β水平的影响

邱雪冰 曹健云 吴丽丽

药物性牙龈增生由于长期服用某种药物而引起的牙龈增生，主要临床表现为牙龈边缘和牙龈乳头增生，从最初的小球状逐渐融合、增大直到覆盖部分牙面[1-2]。以往，临床治疗多以牙周基础治疗为主，虽可逐步改善患者牙周情况，抑制牙龈增生加重，但增生组织难以完全恢复原有形态[3-4]。Er∶YAG激光可被水极强地吸收，人体组织中水分吸收后，可瞬间产生“微爆破”，对软组织，甚至纤维组织、软骨、骨发挥切削效果，用于治疗药物性牙龈增生，效果显著[5]。盐酸米诺环素作为一种新型半合成四环素，抗菌活性较高，且可附于牙体硬组织上缓慢释放，进而改善因牙龈增生所致菌斑难以控制的牙龈环境[6]。临床治疗药物性牙龈增生多单纯采用盐酸米诺环素或Er∶YAG激光。本研究首次采用Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素治疗药物性牙龈增生，旨在分析其临床疗效及对患者龈沟液中TGF-β1、IL-1β的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2016 年5 月～2019 年2 月石河子大学医学院第一附属医院108 例(男57 例，女51 例)药物性牙龈增生患者，年龄50～70 岁，平均(60.00±4.75) 岁，口服环孢素A时间3～18 年，平均(10.28±3.65) 年；应用随机数字表法，将符合标准患者按照1∶1分配，依据就诊顺序排序1～108，每位患者赋予1 位随机数，而后将随机数依据大小依次排序，随机数序号为1～36 号者为观察组，36～72 号者为对照A组，73～108 号者为对照B组。3 组临床资料(年龄、性别、口服环孢素A时间等)均衡可比(P>0.05)(表1)。

表1 3组临床资料对比 (n=36)

1.2 病例入选标准

纳入标准：均经临床、实验室检查确诊为环孢素A所致药物性牙龈增生，且牙龈覆盖临床牙冠唇面≥1/3；局部无麻醉禁忌证及全身无手术禁忌证；近6 个月内未进行牙周手术；患者或其家属均对本研究知情同意，并自愿签署同意书。排除标准：伴有全身性系统疾病者；长期服用抗生素者；合并糖尿病者；过敏体质，或对本研究所用药物具有使用禁忌证者；妊娠期、哺乳期女性；合并恶性肿瘤者；伴有严重精神障碍或认知障碍，无法配合本研究者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 3 组均予以牙周基础治疗，必要时行根面平整术；于此基础上，观察组以Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素(Sunstar INC，批准文号：H20100244)治疗，Er∶YAG激光：选用德国FOTONA公司M002-3A/4型激光仪，设置为Er∶YAG激光模式，LP/VLP进行牙龈切除及成形手术，术中根据牙龈切除部位、软组织切除量调整激光参数，参考该激光仪的临床操作指南；用注射器尖端将盐酸米诺环素，盐酸米诺环素软膏放置于牙周袋底部，轻轻注入，直至袋口溢出糊剂，1 周/次，连续治疗5 周；对照A组予以Er∶YAG激光，操作同观察组，对照B组予以盐酸米诺环素治疗，用法用量同观察组。治疗方法均为每周1 次，连续5 周。

1.3.2 检测方法 采集龈沟液样本，4 ℃环境下离心处理(2 000 r/min，25 min)，提取上清液，以酶联免疫吸附实验测定TGF-β1、IL-1β水平，操作步骤严格按照默沙克生物酶联免疫吸附实验试剂盒说明书。

1.4 疗效判定标准[7]

治疗后症状消失，咀嚼功能恢复正常为显效；症状明显改善，咀嚼功能基本恢复为有效；病情无明显变化或加重为无效。总有效率=(显效+有效)/36×100%。

1.5 观察指标

①症状改善情况:a.牙龈增生指数(gingival hyperplastic index，GHI)，使用临床视诊的方法，将药物性牙龈增生分为0～4 级，分别记为0～4 分，分值越高，牙龈增生情况越严重[8]；b.出血指数(bleeding Index，BI)，用钝头牙周探针轻探入龈沟或袋内，取出探针30 s后，观察有无出血及出血程度，分为0～5 级，分别记为0～5 分，分值越高，牙龈出血越严重[9]；c.牙周探诊深度(probing depth，PD)，每颗牙齿颊舌侧取近、远中乳头及中央3 个位点，记录袋底至龈缘平均距离。②治疗总有效率。③TGF-β1、IL-1β水平，治疗前、疗程结束后对比3 组TGF-β1、IL-1β水平。④不良反应发生率，治疗期间，统计对比3 组眩晕、疼痛、潮红等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 症状改善情况

3 组GHI、BI、PD治疗前相比，无明显差异(P>0.05)；疗程结束后，观察组GHI、BI、PD低于对照A、B组(P<0.05)，A、B组相比，无明显差异(P>0.05)(表2)。

表2 3 组症状改善情况对比

2.2 治疗总有效率

观察组治疗总有效率高于对照A、B组(P<0.05)，A、B组相比，无明显差异(P>0.05)(表3)。

表3 3 组治疗总有效率对比 [n(%)]

2.3 TGF-β1、IL-1β

3 组TGF-β1、IL-1β水平治疗前无明显差异(P>0.05)；疗程结束后，观察组TGF-β1、IL-1β水平较对照A、B组低(P<0.05)，A、B组相比，无明显差异(P>0.05)(表4)。

表4 3 组TGF-β1、IL-1β对比

2.4 不良反应发生率

3 组不良反应发生率无明显差异(P>0.05)(表5)。

表5 3 组不良反应发生率对比 [n(%)]

3 讨 论

药物性牙龈增生多表现为肥厚牙龈形态，不利于自洁，牙面及阴沟内菌斑难以控制，易引发牙周炎、牙龈炎等，致使患者生活质量明显下降[10-12]。因此，找寻一种更为有效、安全、可行的治疗方案对药物性牙龈增生患者尤为关键。

本研究对药物性牙龈增生患者联合采用Er∶YAG激光、盐酸米诺环素治疗，结果显示疗程结束后，观察组GHI、BI、PD低于对照A、B组，治疗总有效率高于对照A、B组(P<0.05)，对照A、B组GHI、BI、PD、治疗总有效率相比，无明显差异(P>0.05)，提示Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素治疗药物性牙龈增生，可促进患者症状恢复，进一步提高治疗效果。优势在于：①Er∶YAG激光坡长2.94 μm，可被水极强吸收，而牙龈组织含水量较高，其用于牙龈手术具有较高切割效率。此外，Er∶YAG激光穿透性差，切割牙龈组织时通常采用逐层剥脱的切割方式，手术准确性较高，且产热小，几乎不会损伤深层组织[13]；②盐酸米诺环素是一种淡黄色软膏，于牙周袋内使用，可牢固吸附于根面，并可以活性状态持续释放2～14 d，同时米诺环素除了可抑制多种牙周可疑致病菌，还可抑制胶原酶活性，促使牙根表面脱钙，诱导结缔组织细胞迁移，加速牙周新附着形成，有助于促进药物性牙龈增生症状恢复[14]；③Er∶YAG激光、盐酸米诺环素作用机制不同，单独应用均具有一定局限性，联合应用可取长补短、协同补充，显著改善患者临床症状，进一步提高治疗效果。

药物性牙龈增生特点为细胞外基质堆积、胶原纤维含量增多，与牙龈胶原代谢失衡密切相关[15-16]。胶原表达对生长因子的调节较为敏感，其中较为肯定的有血小板衍生生长因子、TGF-β1等。TGF-β1对牙周膜成纤维细胞具有募集、促增殖作用，同时还可刺激其合成胶原，致使胶原堆积，抑制基质金属蛋白酶分泌，从而抑制胶原降解[17]。IL-1β在机体免疫反应中发挥重要调节作用，龈沟液中IL-1β水平与牙龈感染程度呈正相关。此外，IL-1β促进前列腺素E、基质金属蛋白酶分泌，刺激成纤维细胞与角质细胞增殖，促进成纤维细胞合成胶原纤维与纤连素，致使胶原代谢失衡，从而破坏牙周组织[18]。疗程结束后，观察组TGF-β1、IL-1β水平较对照A、B组低(P<0.05)，对照A、B组TGF-β1、IL-1β水平相比，无明显差异(P>0.05)，充分说明Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素治疗药物性牙龈增生，可有效降低TGF-β1、IL-1β水平。Er∶YAG激光切除牙龈增生组织后，牙周袋内放置盐酸米诺环素，可进一步抑制牙龈组织增生，调节牙龈胶原代谢情况，从而提高治疗效果。此外，3组不良反应发生率相比，无明显差异(P>0.05)，充分说明Er∶YAG激光、盐酸米诺环素联合应用不会增加不良反应发生率，安全性高。但本研究样本量较小，还需临床多中心、多渠道取样，作进一步研究。

综上所述，Er∶YAG激光联合盐酸米诺环素治疗药物性牙龈增生，可促进患者症状恢复，降低TGF-β1、IL-1β水平，且安全性高，值得临床推广与应用。