将科研思路引入药物化学教学的探索

左赛杰，周 莉，李 菁，郑玉光

(河北中医学院药学院，河北 石家庄 050200)

药物化学是针对药物结构与活性进行研究的一门实验性学科，其教学的主要目的是培养学生的药学科研思维，让学生掌握科学研究的思路和方法。在当前药学高等教育改革的大背景下，对药学本科生的科研能力的培养无疑是教学中的关键一环。通过将科研思路引入药物化学的教学中，可以激发学生们对这门课程的兴趣，提高学习主动性，并且可以锻炼学生们的科学实践能力，为将来步入社会奠定基础。

1 将科研思路引入教学是学以致用，用以促学的体现

在传统的药物化学教学中，教师往往将重点放在考试大纲或关键知识点上，机械的照本宣科，并未做到理论与实践相结合[1]。而将科研与教学相结合一方面做到了学以致用，将药物化学这门实验性学科需要掌握的内容直观的呈现给学生们，促进其在药学研究领域开拓视野、活跃思维、提升自身应用知识的能力；另一方面，针对学生们认为药物化学课程枯燥、抽象，知识点难以理解等问题，科研与教学相结合还可以做到用以促学，让学生们明白为什么学习这门课程，进而提高其学习兴趣，帮助其掌握学习的思路和方法。

2 以“表皮生长因子受体激酶抑制剂”教学为例，揭示将科研思路引入教学的重要性

在教学过程中，以药物研发流程为脉络，将表皮生长因子受体激酶抑制剂的课程内容分为以下几部分：

2.1 首先介绍药物研发背景

随着人们对肿瘤发生、发展机制的不断研究，抗肿瘤药物的研发热点已经从基于细胞毒性的化学治疗药物转变为作用于肿瘤细胞内信号转导通路的分子靶向抑制剂。蛋白激酶，特别是受体酪氨酸激酶(RTK)，是细胞信号转导通路中的关键激酶，对细胞的生长、增殖、分化、迁移和血管生成起着重要的调节作用[2]。表皮生长因子受体(EGFR)是RTK家族中的一员，属于I型受体酪酸激酶erbB家族。在普通细胞中，单个细胞的EGFR表达量在4×104～105之间，而在乳腺癌细胞中，EGFR表达量高达2×106，EGFR同样在卵巢癌、结肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)等多种癌细胞中存在过表达的现象[3]。细胞中EGFR的过表达会导致一系列下游信号通路的过度活化，最终导致具有强侵袭性和转移性的肿瘤细胞的产生。大量实验以及多种EGFR-TKI的上市证明了EGFR作为癌症治疗靶点的有效性，因此研发EGFR激酶抑制剂具有很重要的意义。

通过对药物研发背景的介绍，让学生们了解什么是表皮生长因子受体，什么是激酶抑制剂，以及研发激酶抑制剂的重要意义。也只有让学生真正明白为什么学习这节课，才能激发学生的学习兴趣与主动性，避免填鸭式教育，推动教学的展开，达到素质教育的目的[4]。

2.2 介绍EGFR激酶抑制剂的研究进展，讲解该类药物的结构设计思路

药物结构设计是药物化学研究中的创新点和重点，而通过这节课前面关于EGFR激酶的介绍，学生们也迫切想了解如何才能抑制这一激酶的活性，如何获得具有抗肿瘤作用的靶向药物，以及是否有相关方向的前沿成果。那么接下来就可以通过对EGFR激酶抑制剂研究进展的介绍，让学生们初步掌握药物分子设计的思路。

图1 第一代EGFR-TKI与EGFR的共结晶模型(a)和第三代EGFR-TKI与EGFRT790M的共结晶模型(b)

小分子EGFR-TKI目前已经发展到了第三代，从第一代EGFR-TKI开始，这类ATP竞争性激酶抑制剂就存在一个必须面对的问题：如何特异性结合到EGFR的ATP结合位点。以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI通过与EGFR激酶结构域中存在的特异性疏水口袋相互作用达到其对EGFR激酶的选择性抑制，获得了明显的效果[5]。第二代EGFR-TKI以阿法替尼为[6]代表，该类化合物在第一代EGFR-TKI结构的基础上，增加了可以和激酶的半胱氨酸残基形成不可逆结合的结构片段(丙烯酰胺片段)，从而提高了小分子与EGFR的结合能力和结合时间，但对EGFR野生型和突变型的选择性较差。第三代EGFR-TKI为了提高小分子抑制剂对T790M突变型EGFR的抑制活性，设计了与前两代EGFR-TKI不同的分子骨架，是目前小分子EGFR-TKI研发的热点[7]。

通过药物与EGFR激酶的共结晶模型(图1)，介绍药物化学结构设计中的重要方法：基于靶点的药物设计。随后，介绍学生参与的新型EGFR-TKI的研发实例：二芳基脲类EGFR-TKI的设计与合成[8]。通过对该类化合物研发过程的介绍，让学生们了解药物设计中的一些基本概念，如基于结构的药物设计、基于片段的药物设计、骨架跃迁和计算机辅助药物设计等，使学生们对所学课程的应用有一个直观的认识。同时，鼓励学生们走入实验室进行药物化学相关课题研究，将课堂上所学的知识应用到实验室的科学研究中。通过教学与科研的互动，让学生们形成科研思维，带着问题去听课，带着知识去实践，从根本上改变药学本科生对所学知识死记硬背、不会应用的现象，达到学以致用，用以促学的目的[9]。

2.3 EGFR激酶抑制剂的合成方法教学

传统药物化学课程往往直接给出药物的合成路线，却不告诉学生该合成路线是如何设计的，所谓授人以鱼不如授人以渔，为了将科研思路引入药物化学教学当中，应教授学生们合成路线的高效查询方法：Science Finder数据库检索。通过现场演示，指导学生如何通过已有文献设计药物的合成路线。在完成合成路线的设计后，自然的引出后续原料购买、反应投料、反应监测、结构鉴定以及活性检测等一系列药物化学科研流程，让学生们认识到其所学的药物化学知识是通过什么样的科研思路、科研过程而总结出来的，培养学生们的科研思维和学习兴趣。

3 结 语

通过将科研实例引入药物化学教学，系统性的介绍整个科研流程，达到了将科研思路与课程教学相结合的目的，理论与实践相结合，扩展了教学的广度和深度，让学生接触到学科前沿知识的同时，更深入的掌握了课本上的理论知识。同时，采用该模式教学可以明显提高学生们的学习兴趣与自主研究意识，培养了学生们的科研思维，取得了良好的教学效果。所谓生也有涯而知也无涯，在今后药物化学的教学活动中，我们应继续关注不同领域的药物研究进展，提高自身的知识储备，为学生们带来更生动实用的课程。