真实世界沙库巴曲缬沙坦多中心临床应用分析

陈康玉 吴国宏 宇霏 成威 周利民 陈月云 刘利军 许邦龙 刘伟 冯俊 刘伏元 严激

230036合肥，中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院心内科(陈康玉、吴国宏、宇菲、刘伏元、严激)；230041 合肥，安徽省第二人民医院心内科(成威)；239000 滁州市第一医院心内科(周利民)；241001芜湖，皖南医学院弋矶山医院老年医学科(陈月云)；232007 淮南市第一人民医院心内科(刘利军)；230601合肥，安徽医科大学第二附属医院心内科(许邦龙)；236000 阜阳市人民医院心内科(刘伟)；230011 合肥市第二人民医院心内科(冯俊)

大量的临床研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor， ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂是射血分数降低心力衰竭患者治疗的核心药物，可显著降低心力衰竭住院和全因死亡风险。2014发表的PARADIGM-HF研究[1]发现，沙库巴曲缬沙坦可在依那普利的基础上，进一步降低20%的心血管死亡或心力衰竭住院风险。基于沙库巴曲缬沙坦的突出疗效，2016年欧洲心脏病学会和2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会的急慢性心力衰竭管理指南[2- 3]，以及2018年中国扩张型心肌病诊断和治疗指南[4]均将沙库巴曲缬沙坦作为射血分数降低心力衰竭患者的Ⅰ类推荐药物[5]。但该药在我国的临床应用时间尚短、经验有限，真实世界中患者特征与临床研究可能不同。本文总结分析真实世界中(安徽地区)，多中心应用该药患者的临床特征和初步疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性观察研究。选择自2017年9月至2018年5月在以中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)为代表的安徽地区起始沙库巴曲缬沙坦治疗的心力衰竭患者，心力衰竭的诊断需符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2014版的要求。本研究符合医学伦理标准，经医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对于符合入选条件的患者，记录性别、年龄、病因、合并症、服药情况、器械治疗情况和纽约心脏病协会(New York Heart Association， NYHA)心功能分级等基线资料。服药前3次测量患者右上肢血压，取其平均值作为服药前血压。空腹抽取静脉血5.0 ml，应用自动生化分析仪测量血清肌酐和钾的水平。患者取左侧卧位，使用二维超声探头，记录二维心尖四腔心和二腔心切面，应用Simpson法测得左室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)。

1.3 临床随访

通过门诊随访，用药1个月后评估患者NYHA心功能分级，同法复查血清肌酐和钾水平，复测血压，记录沙库巴曲缬沙坦服用剂量。无法门诊随访的患者，通过电话随访评估NYHA心功能分级，记录血压和沙库巴曲缬沙坦服用剂量

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者基线资料特征

共纳入符合标准的患者260例，失访或随访资料不全的患者15例，最终有245例患者纳入本研究，其中住院患者151例，门诊患者94例。入组患者的基线资料情况如表1所示，NYHA Ⅲ/Ⅳ级患者比例达64.9%，ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的使用率分别为88.5%、83.3%和92.2%。

表1 应用沙库巴曲缬沙坦患者的基线资料

注：NYHA：纽约心脏病协会；LVEF：左室射血分数；CRT-P/D：心室同步化起搏-电复律除颤器；ICD：除颤起搏器

2.2 沙库巴曲缬沙坦剂量变化

沙库巴曲缬沙坦最小起始剂量为12.5 mg 2次/d，各起始剂量患者数分别为12.5 mg 5例(2.0%)、25 mg 51例(20.8%)、50 mg 140例(57.1%)和100 mg 49例(20.0%)例。1个月后沙库巴曲缬沙坦剂量分别为12.5 mg 2例(0.8%)、25 mg 16例(6.6%)、50 mg 83例(34.2%)、75 mg 25例(10.3%)、100 mg 94例(38.7%)、150 mg 14(5.8%)和200 mg 9例(3.7%)，用药剂量逐步上升(图1)。

图1 沙库巴曲缬沙坦剂量变化

2.3 沙库巴曲缬沙坦用药后血压变化

用药后患者收缩压[(109.6±13.4)mmHg比(120.3±17.3)mmHg，P<0.01]和舒张压[(70.5±9.4)mmHg比(75.2±12.1)mmHg，P<0.01]均显著下降(图2A)，收缩压降低幅度高于PARADIGM-HF研究[(10.7±10.3)mmHg比(3.2±0.4)mmHg，P<0.01]。其中6例在用药后出现血压低于90/60 mmHg，4例调整剂量后改善，2例停止服药。

2.4 临床随访情况

随访至1个月，患者NYHA分级明显改善，心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分别有102例(41.6%)、91例(37.1%)、38例(15.5%)和14例(5.7%)，差异有统计学意义(P<0.01)(图2B)。随访中有2例出现高钾血症，但在有完整生化资料的146例住院患者中，用药前后血清肌酐[(98.3±35.5)μmol/L比(95.7±31.9)μmol/L，P>0.05]和钾水平[(4.06±0.54)mmol/L比(4.11±0.46)mmol/L，P>0.05]无显著差异。

A：沙库巴曲缬沙坦应用前后血压变化；B：沙库巴曲缬沙坦应用前后NYHA分级变化图2 沙库巴曲缬沙坦应用前后血压和心功能变化

3 讨论

本真实世界研究人群NYHA Ⅲ/Ⅳ级患者比例高达64.9%，用药后患者收缩压和舒张压平均下降10和4 mmHg，随访1个月后NYHA分级显著改善(P<0.01)。

沙库巴曲缬沙坦本身是一种降压药物，因而会对患者的血压产生影响。根据早期研究结果，与等剂量的缬沙坦相比，其降压作用更强，降压幅度更大[6]。在PARADIGM-HF研究中，该药物平均降低了3.0 mmHg的收缩压，其出现低血压的风险高于依那普利[7]。而在另一项包含120例患者的真实世界研究中[8]，沙库巴曲缬沙坦降低7.0 mmHg的收缩压。本研究中，患者收缩压降低10.0 mmHg。详细分析三项研究的人群，患者基线血压水平类似，PARADIGM-HF研究以欧美人群为主，有58.1%的人群达到了目标剂量(200 mg 2次/d)；Martens等[8]的研究患者病情重于PARADIGM-HF研究，沙库巴曲缬沙用量低于PARADIGM-HF研究[(219±12)mg比(375±75)mg，P<0.001]；而本研究为安徽地区人群，仅有9例(3.7%)患者达到靶剂量。血压降低幅度最大的原因，可能与本研究中NYHA Ⅲ/Ⅳ级患者比例高于PARADIGM-HF研究(64.9%比23.9%，P<0.01)，间接提示国内人群对沙库巴曲缬沙坦更为敏感的可能。本研究中部分患者自12.5 mg的小剂量起始。从本研究的结果来看，沙库巴曲缬沙坦在临床起始应用时，需小剂量开始，密切监测血压的变化，尤其是基础血压偏低的患者。

从本地区沙库巴曲缬沙坦剂量调整可以发现，除了从小剂量起始外，大部分患者未达到目标剂量，未达到目标剂量患者能否同样获益？PARADIGM-HF研究的亚组分析显示[9]，沙库巴曲缬沙坦组有1 755例(41.9%)患者未达到目标剂量，依那普利组有1 794例(42.6%)未达到目标剂量；虽然低剂量患者的心血管事件发生风险增加，但两组未达到目标剂量的患者比较后发现，沙库巴曲缬沙坦组的心血管获益依然优于依那普利组。来自德国的1 643例沙库巴曲缬沙坦服用患者研究显示[10]，大多数患者均是从最小剂量起始。因此，从现有证据来看，小剂量沙库巴曲缬沙坦依然优于同样未达目标剂量的依那普利，仍能有额外的临床获益，临床应用沙库巴曲缬沙坦时应小剂量开始，逐步滴定至目标剂量。

沙库巴曲缬沙坦亦可显著改善患者的临床症状，本研究应用沙库巴曲缬沙坦1个月后，患者NYHA分级显著改善。PARADIGM-HF研究应用堪萨斯市心肌病问卷(KCCQ)评估患者生活治疗，结果显示沙库巴曲缬沙坦组在4个月时KCCQ评分即得到改善，且持续了整个随访期(36个月)，优于依那普利组[11]。在临床实践中，我们观察到沙库巴曲缬沙坦对临床症状的显著改善作用，且早于PARADIGM-HF的结果，分析可能与沙库巴曲缬沙坦其利尿作用相关。

沙库巴曲缬沙坦虽然是一种全新的化学物质，但因为存在缬沙坦成分，可能会对心力衰竭患者的肾功能产生影响。PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦导致肌酐升高至大于3.0 mg/dl的患者有63例 (1.5%)，与依那普利83例(2.0%)类似(P=0.10)。进一步对肾小球滤过率分析发现[12]，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可进一步延缓肾小球滤过率的下降，改善心血管预后，即使在慢性肾脏疾病患者中亦是如此；在合并糖尿病的亚组患者，沙库巴曲缬沙坦的肾脏保护作用更为显著，可减轻糖尿病对肾功能的损害[13]。动物研究证实[14]，沙库巴曲缬沙坦可在缬沙坦的基础上，进一步改善氧化应激、炎症和纤维化，从而改善肾功能。本研究中，患者服用沙库巴曲缬沙坦后肾功能未出现明显改变，仍需进一步随访方能评价该药对肾功能的长期影响。

此外，本研究中，规范化的ACEI/ARB、β受体阻滞剂的使用率显著低于PARADIGM-HF研究，反应本地区规范化药物治疗的水平仍需进一步提高，醛固酮受体拮抗剂的使用率高于PARADIGM-HF研究，分析可能与其本身为保钾利尿剂，常与袢利尿剂合用相关。

沙库巴曲缬沙坦是心力衰竭药物治疗领域的新突破，在临床症状和预后的改善方面循证证据充分。真实世界中研究发现，患者整体病情重于PARADIGM-HF研究，用药后血压降低更为明显，1个月后NYHA分级显著改善。上述研究仅为本地区应用沙库巴曲缬沙坦患者的临床特征和初步疗效，随访时间短，缺乏硬终点，尚需要更大样本和更为细致的研究来进一步评价其安全性和有效性。可喜的是，国内已启动多项较大样本的沙库巴曲缬沙坦上市后研究，相信会带来更多的研究成果。

致谢

感谢安徽医科大学第二附属医院(18例)、皖南医学院弋矶山医院(26例)、安徽省第二人民医院(37例)、淮南市第一人民医院(25例)、合肥市第二人民医院(13例)、滁州市第一人民医院(32例)和阜阳市人民医院(16例)提供的病例和随访资料。

利益冲突：无