应用响应曲面研究丙泊酚与瑞芬太尼在腹腔镜胆囊切除术麻醉中最佳配伍剂量*

杨 璐 宗亚楠 魏 滨 张利萍 李 民 郭向阳

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

瑞芬太尼和丙泊酚是临床麻醉的常用药物，2种药物合用时可能发生复杂的药物间相互作用。响应曲面分析法是一种可以定性和定量研究药物药效学相互作用的有效方法[1～3]，我们应用这种方法研究瑞芬太尼和丙泊酚药效学相互作用规律[4]，选取抑制强直电刺激(electric tetanic stimulation，ETS)体动反应EC95和发生循环抑制副反应EC10组合而构建两药的浓度配伍范围。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)创伤小，手术时间较短，要求麻醉起效快，效果充分，而且麻醉恢复迅速。本研究通过LC对拟合的浓度配伍范围进行验证，应用响应曲面分析法，研究丙泊酚与瑞芬太尼在镇静作用上药效学相互作用规律，探讨LC靶控输注丙泊酚与瑞芬太尼的最佳配伍浓度。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得北京大学生物医学伦理委员会批准(批文号：IRB00001052～09093)。选择2014～2016年北京大学第三医院择期LC患者，ASA Ⅰ～Ⅱ级，年龄18～65岁。排除标准：体重超过理想体重±25%[理想体重(kg)=身高(cm)-100(男性)或105(女性)]，BMI≥30.0；血常规、肝肾功能异常；对丙泊酚或阿片类药物有不良反应史；胆碱酯酶异常病史或家族史；药物及酒精依赖史。100例入选本研究，5例因手术方式改变、1例因术中出现过敏性休克而退出研究。完成临床观察及随访94例，男40例，女54例。年龄(46.6±12.9)岁。体重(63.8±11.5)kg，身高(166.3±8.3)cm，BMI 23.2±4.1。胆囊息肉样病变10例，慢性胆囊炎14例，单发胆囊结石29例(直径0.6～2.8 cm)，多发胆囊结石41例。18例合并原发性高血压，16例合并糖尿病，无梗阻性黄疸、胰腺炎和胆管炎等合并症。

1.2 方法

1.2.1 靶控输注浓度的选择 本研究为前瞻性开放式临床研究。入选患者按照顺序依次选择表1(来自抑制ETS体动反应EC95和发生循环抑制副反应EC10组合而构建的浓度配伍范围[4])药物浓度组合作为麻醉诱导的起始浓度。使用靶控输注系统(Base Primea，德国费森尤斯卡比医药有限公司)给药，丙泊酚和瑞芬太尼分别采用Marsh药动学参数和Minto药动学参数设置血浆浓度为靶控输注浓度。

表1 应用ETS和循环抑制副作用构建的瑞芬太尼和丙泊酚配伍浓度

1.2.2 麻醉前准备 患者入手术室后开放静脉通路，输注乳酸林格氏液 8～10 ml/kg。监测心电图、脉搏血氧饱和度(SpO2)、有创血压(invasive blood pressure, IBP)和脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)。以受试者入室平静20 min后IBP、心率(heart rate，HR)、SpO2和BIS值作为基础值。

1.2.3 麻醉诱导 面罩吸氧，按照丙泊酚与瑞芬太尼浓度组合进行双通道靶控输注，每20 s进行意识评估，至警醒/镇静(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)评分≤1分(即拍击或晃动患者身体无反应)，记录从开始给药到OAA/S≤1分的时间间隔，为意识消失时间(time to loss of consciousness, TLOC)。当OAA/S≤1分且BIS≤60后静脉推注罗库溴铵0.6 mg/kg，辅助控制呼吸>90 s后，应用直接喉镜行气管插管。当靶控输注操作系统提示血浆靶浓度与效应室靶浓度达平衡5 min后，如受试者OAA/S>1分或BIS值>60，将丙泊酚的输注靶浓度上调1 μg/ml直至OAA/S≤1分和BIS≤60。记录气管插管BIS、HR与IBP变化。

1.2.4 麻醉维持 术中维持BIS值40～60。若BIS<40下调丙泊酚输注靶浓度1 μg/ml，BIS>60则上调丙泊酚输注靶浓度1 μg/ml。术中若IBP和(或)HR的波动幅度大于基础值30%，调整瑞芬太尼输注靶浓度1 ng/ml。平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)<60 mm Hg或HR<50次/min提示循环抑制，给予麻黄素和(或)阿托品纠正。麻醉结束前45 min不追加肌松剂，手术结束前20 min静注芬太尼0.05 mg。手术结束时将两药物靶浓度调整至诱导时水平，并确保血药浓度达平衡后5 min停药。

1.2.5 麻醉苏醒 OAA/S≥3分(大声呼唤姓名有反应)为麻醉苏醒。记录停止靶控输注至OAA/S≥3分的时间间隔为意识恢复时间(time to recovery of consciousness，TROC)。

1.2.6 术后随访 分别在术后6、24 h对患者进行随访，了解知晓和其他副作用的发生情况。

1.3 药效动力学分析

应用响应曲面模型定性和定量求算瑞芬太尼与丙泊酚在TLOC和TROC的药效学相互作用规律，具体药效学模型参见参考文献[4～6]。应用NONMEM 软件 (version Ⅵ, level 1.1, ICON, Ellicott City, MD, USA)求算药效学模型中的6个参数，分别为β0、β1、β2、β3、C50，prop和C50，remi。

1.4 求算丙泊酚与瑞芬太尼的最佳配伍剂量范围

应用R软件求算药效调整满意后的瑞芬太尼与丙泊酚浓度组合的95%可信区间图形。药效调整满意是指同时满足以下条件：麻醉诱导满意、可以耐受LC的手术刺激，BIS值维持在40～60，无明显的循环抑制副作用。

将上述图形与TLOC≤5 min、TROC≤10 min的3个图形取交集，获得丙泊酚与瑞芬太尼最佳靶控浓度配伍范围。范围内的瑞芬太尼和丙泊酚浓度组合可以为LC提供满意的麻醉，同时诱导和苏醒快速。

2 结果

2.1 满足麻醉诱导和术中麻醉效果满意的丙泊酚和瑞芬太尼靶控浓度区间

以表1的浓度组合作为丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注的起始输注浓度，根据患者对伤害性刺激HR、IBP和BIS变化对药物靶控浓度进行调整：丙泊酚浓度≥5 μg/ml复合小剂量瑞芬太尼，45例中43例BIS<40；靶控输注丙泊酚2 μg/ml复合瑞芬太尼6～10 ng/ml，给予气管插管刺激时，25例中2例BIS值呈一过性上升，术中BIS均维持在40～60。3例(3.2%)意识消失前出现呼吸暂停；7例(7.4%)麻醉诱导期间出现循环抑制，其中4例使用血管活性药物；21例(22.3%)主诉注射痛；7例(7.4%)出现多语和不自主活动。术后随访无知晓发生。

图1中阴影区域内的丙泊酚和瑞芬太尼浓度组合可以满足95%的患者麻醉诱导满意、BIS 40～60、可耐受LC的伤害性刺激，且无明显的循环抑制副作用。

2.2 丙泊酚与瑞芬太尼在镇静作用上的药效学相互作用

丙泊酚与瑞芬太尼靶控输注，TLOC和TROC响应曲面模型参数的拟合值见表2。拟合结果显示β3均大于1，提示2种药物在TLOC和TROC的药效水平呈明显的协同作用。图2、3阴影部分分别为患者TLOC≤5 min和TROC≤10 min的瑞芬太尼与丙泊酚靶控浓度组合。

2.3 丙泊酚与瑞芬太尼的最佳配伍剂量范围

将图1～3图形取交集，阴影区域内的瑞芬太尼和丙泊酚浓度组合可以满足TLOC≤5 min、TROC≤10 min、95%患者麻醉诱导满意、BIS维持在40～60且对LC的伤害性刺激无应激反应，无明显麻醉药物不良反应(图4)，即丙泊酚与瑞芬太尼在LC麻醉中的最佳靶控浓度配伍范围。最佳浓度配伍范围：丙泊酚2 μg/ml伍用瑞芬太尼6～10 ng/ml,丙泊酚3 μg/ml伍用瑞芬太尼3～5 ng/ml,丙泊酚4 μg/ml伍用瑞芬太尼3 ng/ml,丙泊酚4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼2.6 ng/ml。

表2 丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的响应曲面模型参数拟合值

C50，prop和C50，remi分别是单独使用丙泊酚或瑞芬太尼使50%的患者产生药效反应时的药物浓度；β0、β1、β2是与幂次相关的经验常数；β3是定性和定量反映丙泊酚与瑞芬太尼相互作用的指标；RSE 是残留误差； Inter-Occsn S.D.反映个体内/实验间随机误差

图1 麻醉效果满意且无明显循环抑制副作用的丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注浓度95%可信区间 图2患者TLOC≤5 min的瑞芬太尼与丙泊酚靶控浓度组合 图3 患者TROC≤10 min的瑞芬太尼与丙泊酚靶控浓度组合 图4 丙泊酚与瑞芬太尼在LC术中最佳靶控浓度配伍范围

2.4 手术情况

手术时间(43±19)min，出血量(12±7)ml。除麻醉诱导期间4例出现MAP<60 mm Hg或HR<50次/min，给予麻黄素10～15 mg(2例)或阿托品0.5～1 mg(2例)，其余患者血流动力学稳定。

3 讨论

LC创伤小，手术时间短，安全有效快速的麻醉方案对于患者术后恢复和提高手术室工作效率具有重要的作用。本研究以择期LC患者为研究对象，旨在创建麻醉满意、诱导和苏醒快速的丙泊酚和瑞芬太尼的最佳浓度配伍范围。

本研究应用响应曲面分析法研究丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的相互作用。响应曲面分析法可以定性和定量的分析药物间的相互作用[7～14]，展现出多种药物不同剂量水平与不同药效水平之间的关系，优于传统的等辐射分析法[15]、分数分析法[16]和平行线分析法[17]。表2显示丙泊酚与瑞芬太尼靶控输注时TLOC和TROC响应曲面模型参数的拟合值。β3是定性和定量的反映丙泊酚与瑞芬太尼相互作用的指标，β3大于1, 等于1, 小于1分别代表药物相互作用中的协同作用、相加作用及拮抗作用。在TLOC和TROC的响应曲面模型参数拟合值中，β3分别为5.00和6.18，表示两药联合应用在TLOC和TROC的药效上表现出明显的协同作用。

本研究结果显示，单独靶控输注丙泊酚使50%的患者自给药到5 min意识消失的血浆靶浓度为1.21 μg/ml；单独靶控输注丙泊酚血浆靶浓度1.97 μg/ml，50%的患者在停药10 min意识恢复。由响应曲面三维模型可以拟合出单独应用丙泊酚2、3、4、5、6、7、8 μg/ml时，平均TLOC分别为19.52、7.86、4.74、2.78、1.36、0.55、0.38 min。耿志宇等[18]报道单纯靶控输注丙泊酚麻醉诱导，病人意识消失时丙泊酚血浆靶浓度是(3.7±0.7)μg/ml，TLOC为(4.7±7.2)min。与本研究单纯靶控输注4 μg/ml TLOC为4.74 min的拟合结果相似。

关于意识消失时瑞芬太尼EC50值报道不一。本研究结果显示，在意识消失模型中,单独应用瑞芬太尼血浆浓度为10.98 ng/ml时，可以使50%的患者在5 min意识消失；在意识恢复模型中，单独应用瑞芬太尼血浆浓度为20.0 ng/ml，50%的患者在停药10 min后意识恢复。此结果提示单独应用临床剂量的瑞芬太尼无法提供满意的镇静。

本研究显示丙泊酚血浆靶浓度≥5 μg/ml并复合瑞芬太尼时，BIS值通常<40。为达到满意的镇静深度防止术中知晓，多数研究推荐以BIS≤60为目标，但是没有关注过度镇静可能带来的后果。Monk等[19]研究麻醉管理与非心脏手术后1年死亡率的关系，累积1 h的深度镇静BIS<45的死亡率相对风险度为1.244(P=0.0121)。因此，选择合适的镇静药物剂量，避免过度镇静具有重要的临床意义。我们以往的ETS研究未监测BIS值，因此，应该将BIS监测引入到参考范围内，以实施更安全合理的临床麻醉。

靶控输注丙泊酚2 μg/ml复合瑞芬太尼6～10 ng/ml，应用直接喉镜行气管插管刺激时，2例BIS值出现一过性上升，其余各项药效学指标评价均稳定，麻醉维持过程中BIS值维持在40～60，术后随访无知晓发生。术中知晓发生率为0.1%～0.2%[20，21]，知晓对患者心理创伤巨大，因此，应避免知晓的发生。Lequeux等[22]报道低浓度丙泊酚(1.3±0.4)μg/ml复合相对大剂量瑞芬太尼(8 ng/ml)施行全静脉麻醉安全有效，并不增加内隐和外显知晓率。Ekman等[21]报道发生知晓的2例受试者BIS>60且持续4 min以上。因此，低浓度丙泊酚复合相对高浓度瑞芬太尼时，应密切监测BIS。

本研究表明，我们前期拟合的丙泊酚与瑞芬太尼抑制ETS(模拟切皮刺激)体动反应EC95浓度组合，可以很好地抑制LC的伤害性刺激。丙泊酚浓度≥5 μg/ml复合靶控输注瑞芬太尼，多数患者BIS<40，与前期研究构建ETS体动反应的响应曲面图形时未监测BIS值有关。丙泊酚与瑞芬太尼循环抑制反应EC10的响应曲面拟合值，可以很好预测麻醉期间的循环抑制副作用。

本研究存在的缺陷：未分析丙泊酚与瑞芬太尼药动学相互作用；丙泊酚与瑞芬太尼的血浆浓度是根据Marsh和Minto药动学参数计算得到，不是实测浓度；没有考虑协变量对药效学相互作用的影响。因此，可能存在一定的偏差。

我们的研究结果表明，应用响应曲面分析法可以定性和定量的分析麻醉药物的相互作用。丙泊酚(2～9 μg/ml)与瑞芬太尼(1～10 ng/ml)在TLOC和TROC的药效指标上，表现出明显的协同作用。根据药效学观察指标修正丙泊酚与瑞芬太尼的浓度组合，以受试者TLOC≤5 min，TROC≤10 min，使95%患者BIS维持在40～60，对麻醉诱导和LC的伤害性刺激无应激反应，无明显循环抑制不良反应为目标，求算出瑞芬太尼与丙泊酚的最佳配伍靶控浓度范围为：丙泊酚浓度2 μg/ml(推荐行BIS监测)伍用瑞芬太尼浓度6～10 ng/ml，丙泊酚浓度3 μg/ml伍用瑞芬太尼浓度3～5 ng/ml，丙泊酚浓度4 μg/ml伍用瑞芬太尼浓度3 ng/ml，丙泊酚浓度4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼浓度2.6 ng/ml。