常规超声、超声造影及肿瘤标志物联合评分在肺周围型病变良恶性诊断中的价值

郑小雪 唐 敏 魏国李 唐 燕 代佳霓 宋建琼

既往肺周围型病变的筛查和诊断主要依靠X 线、CT及支气管镜。肺周围型病变贴近胸壁，易于被超声检出，可通过常规超声引导穿刺活检来确定其病理性质。随着超声技术的发展，超声造影因可评估病灶的血流灌注状态，有效识别病灶内活性与坏死区域及大血管走行区域，并可对造影剂的灌注及廓清情况进行定量分析［1］，越来越被广泛应用于肺周围型病变鉴别诊断及引导穿刺活检中。肿瘤标志物作为早期筛查肿瘤的重要方法，有其敏感性与特异性成反比的特点［2］，多项肿瘤标志物联合检查可有效避免单一肿瘤标志物检测带来的假阳性与假阴性。本研究在对我院76例肺周围型病变患者进行常规超声、超声造影及多项肿瘤标记物测定等检查的基础上，分别进行单一检查方法评分及三种检查方法联合评分，旨在探讨常规超声、超声造影及多项肿瘤标记物联合评分在肺周围型病变良恶性鉴别诊断中的应用价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2015年12月至2018年12月在我院经穿刺活检或术后病理检查确诊的肺周围型病变患者76例，男58例，女18例，年龄20～85岁，平均（62.1±10.6）岁。其中良性病变30 例，均为炎性改变，包括非特异性肺炎23 例，特异性肺炎7 例（机化性肺炎4 例，结核、肉芽肿性炎、肺脓肿各1例）；恶性病变46例，其中腺癌22 例，鳞癌20 例，未分化型肺癌2 例，腺鳞癌、B 细胞源性非霍奇金氏淋巴瘤各1 例。病灶最大径2.2～13.9 cm，平均（6.72±2.46）cm。

纳入标准：经超声造影检查患者病灶为显著增强的富血供肺周围型病变。排除标准：患者有出血倾向、严重心功能不全、肺动脉高压、主动脉瘤，以及其他原因所致肺功能不全者、对造影剂过敏者、精神障碍患者、检查不配合患者及患有其他部位肿瘤的肺周围型病变患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

二、仪器与方法

1.仪器及试剂：使用GE Logiq E 9 彩色多普勒超声诊断仪，C1-5 探头，频率3.5～5.0 MHz；配有超声造影软件及时间-强度曲线（TIC）分析软件。造影剂为SonoVue（意大利Bracco 公司），使用前加入5.0 ml生理盐水摇匀后形成微泡混悬液。

2.常规超声及超声造影检查：根据患者病灶部位选择合适的检查体位。先行常规超声检查观察病灶的形态、大小、内部回声及血流情况等，形状为楔形或三角形计1 分，不规则形计2 分，球形计3 分。于病变的最大切面行超声造影检查，检查时启动双幅对比超声造影模式，经肘部静脉快速团注SonoVue 混悬液2.4 ml，继之快速推注5.0 ml生理盐水，连续观察3 min，并存储图像。图像分析均由10年以上工作经验的两名超声医师共同协商完成。①造影剂灌注模式：根据造影剂充填特征，将灌注模式分为树枝状灌注（灌注呈树枝状）、离心性灌注（病灶由中心向周边增强）、向心性灌注（病灶由周边向中心增强）及混合性灌注（兼具前三种增强模式中的两种或三种），分别计1 分、2 分、3 分及4 分；②超声造影实时动态对比观察病灶及邻近肺组织造影剂到达时间：病灶内微气泡出现时间早于或同步于邻近肺组织计1 分，反之则计2 分；③造影结束后，描记病灶的实性部分为感兴趣区，应用TIC 分析病灶内造影剂到达时间，重复3 次，取其均值。到达时间＜6 s计1分，≥6 s计2分［3］。

3.多项肿瘤标记物测定：所有患者检测血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、糖类抗原199（CA199）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖类抗原724（CA724）及细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）共7 项血清肿瘤标记物含量。一项超过正常参考值计1 分，两项超过正常参考值计2 分，以此类推。

三、统计学处理

结 果

一、肺周围型良、恶性病变常规超声评分比较

肺周围型良性病变以楔形（图1）或三角形为主，恶性病变中以球形（图2）及不规则形为主，良、恶性病变比较见表1，差异有统计学意义（χ²=23.011，P＜0.05）；良、恶性病变常规超声评分分别为（1.50±0.67）分、（2.37±0.68）分，差异有统计学意义（F=15.85，P=0.00）。

图2 肺鳞癌病灶常规超声图像及病理图

表1 肺周围型良、恶性病变常规超声病灶形状 例

二、肺周围型良、恶性病变超声造影评分比较

肺周围型良、恶性病变超声造影特征见表2。其中良性病变以树枝状灌注模式及混合性灌注模式为主（86.7%，图3），恶性病变以向心性灌注模式及混合性灌注模式为主（82.6%，图4）；良性病变内出现微气泡时间早于或同步于邻近肺组织者占86.7%，恶性病变内出现微气泡时间晚于邻近肺组织者占89.1%（图5）；良性病变到达时间以＜6 s为主（60.0%，图6），恶性病变到达时间以≥6 s为主（80.4%，图7）。良、恶性病变超声造影评分分别为（5.87±3.43）分、（8.79±3.83）分，差异有统计学意义（F=11.44，P=0.001）。

表2 肺周围型良、恶性病变超声造影特征表现 例

三、肺周围型良、恶性病变肿瘤标记物评分比较

肺周围良、恶性病变肿瘤标记物评分为（1.40±1.40）分、（2.65±1.59）分，差异有统计学意义（F=11.73，P=0.01）。

四、肺周围型良、恶性病变三种检查方法联合评分比较

肺周围良、恶性病变三种检查方法联合评分分别为（6.90±2.27）分、（11.93±2.29）分，差异有统计学意义（F=86.92，P=0.000）。

五、ROC 曲线分析常规超声、超声造影、肿瘤标记物单一检查方法评分与三种检查方法联合评分的诊断效能

ROC 曲线显示，常规超声、超声造影、肿瘤标记物单一检查方法评分及三种检查方法联合评分的截断值分别为1.5 分、6.5 分、1.5 分及8.5 分，诊断肺周围型恶性病变的曲线下面积、对应的敏感性和特异性见表3和图8。其中三种检查方法联合评分的ROC曲线下面积、诊断敏感性均高于常规超声、超声造影、肿瘤标记物单一检查方法评分；超声造影评分的诊断特异性最高。

图3 肺慢性化脓性炎性病灶超声造影呈树枝状灌注

图4 肺鳞癌病灶超声造影呈向心性灌注

图5 肺鳞癌患者病灶及邻近肺组织超声造影图

表3 常规超声、超声造影及肿瘤标记物单一检查方法评分及三种检查方法联合评分对肺周围恶性病变诊断效能比较

讨 论

随着多种超声技术的不断发展，超声诊断肺周围型病变应用也越来越广泛；肿瘤标志物测定在肺部良恶性病变诊断中也起着重要的提示作用。Sartori 等［4］研究显示，各项单个参数的研究价值低于根据各项有意义参数综合设计的评分方法。本研究旨在探讨常规超声、超声造影及多项肿瘤标记物联合评分在肺周围型病变良恶性鉴别诊断中的应用价值。

图6 肺慢性炎病灶TIC 分析图像，到达时间为3.9 s

图7 肺腺癌病灶TIC 分析图像，到达时间为9.1 s

图8 常规超声、超声造影及肿瘤标记物单一检查方法评分及三种检查方法联合评分诊断肺周围恶性病变的ROC曲线图

在常规超声检查中，查俪晶等［5］研究发现，男女比例及病灶大小在病灶良恶性鉴别方面差异无统计学意义，故本研究未将病灶大小纳入常规超声评分。本研究结果显示，良性肺病变形态以楔形为主，恶性病变形态以球形及不规则形为主，差异有统计学意义（P＜0.05），与胡美娟等［3］研究一致，这与病变组织学特点密切相关。肺组织发生慢性炎症时，其细胞及结构未发生明显改变，病变常累及肺段或肺叶，在声像图上多呈三角形；恶性病灶因细胞异常增生，呈巢片状生长方式［6］，超声多表现球形及不规则形［7］。

在超声造影评分中，本研究主要纳入了病灶内造影剂灌注模式、实时对比观察病灶与邻近肺组织造影剂进入时间先后情况及病灶内造影剂到达时间三项指标来进行评分。由于肺具有肺动脉及支气管动脉的双重供血，肺动脉相、支气管动脉相时间窗口范围通常是1～5 s、8～11 s［4］。肺部良性病变血供通常来源于肺动脉和支气管动脉两个动脉系统，而恶性病变血管生成通常来自支气管动脉［8］。患者不同生理和病理状态（如年龄、坐或仰卧位姿势、慢性肺疾病、抗心律失常的药物、心脏及甲状腺功能状态［4］），以及造影剂注射速度均对到达时间有影响，因此仅根据到达时间来判断肺周围型病变灌注动脉时相及良、恶性存在一定的局限性。由于肺动脉相早于支气管动脉相，因此可通过实时对比分析邻近肺组织与病灶内造影剂到达时间先后情况［9］，间接判断病灶的主要供血动脉，可避免不同生理、病理状态及人为因素的干扰。富血供肺周围型病变超声造影可以清晰地显示病灶及其邻近肺组织内微循环灌注情况，从而更好地判断病变情况，良性病变主要由肺动脉供血，微血管主要为正常的毛细血管，血管走行多呈“树枝状”［10］；而恶性病变癌细胞异常增生，细胞相互堆积、聚集成群，破坏了正常肺组织，且病灶周围有较多迂曲扩张的新生血管向病灶内延伸，故恶性病灶以向心性灌注模式为主［9］。

李琪等［11］检测肺周围型病变患者血清肺癌肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA21-1 含量，结果显示恶性组均高于良性组（均P＜0.05），认为上述任一项肿瘤标记物对肺癌的诊断均有一定的提示价值。本研究共测定CA125、CA153、CA199、CA724、CEA、CYFRA21-1及NSE 7 项肿瘤标记物，依据检测结果进行评分。结果显示恶性病变评分值高于良性病变，差异有统计学意义（P＜0.05），表明肿瘤标记物对肺周围型病变良恶性的鉴别诊断有一定的参考价值。

本研究中将三种检查方法单一及联合评分进行ROC 分析，研究显示联合评分的曲线下面积、敏感性（0.921、95.7%）均高于常规超声评分（0.801、89.1%）、超声造影评分（0.887、71.7%）及肿瘤标记物评分（0.754、76.1%），表明三种检查方法联合评分避免了单一检查方法存在的局限性，更能客观、整体判断肺周围型病变，较常规超声、超声造影、肿瘤标记物单一检查方法评分应用价值更高；三种检查方法联合评分的特异性高于常规超声及肿瘤标记物评分，但低于超声造影评分，可能与常规超声及肿瘤标记物评分特异性较低有关，因此需注意三种检查方法联合评分在提高诊断敏感性的同时伴有特异性的改变。耿祥亮等［10］研究显示，常规超声评分诊断肺周围型恶性病变的曲线下面积为0.878，对应的敏感性、特异性分别63.0%、95.7%；超声造影评分诊断肺周围型恶性病变的曲线下面积为0.894，对应的敏感性、特异性分别为70.4%、82.6%；本研究结果均较其低，可能与纳入研究对象、选择评分参数及评分标准不一致有关。

本研究不足之处在于样本量偏少，且仅选取了富血供的病例，未将乏血供病例纳入其中，选取指标存在一定局限性，需扩大样本量、增加乏血供病例，以及增加更多超声相关指标进一步全面深入研究。

综上所述，常规超声、超声造影及肿瘤标志物联合评分诊断肺周围型恶性病变的ROC 曲线下面积和敏感性均高于常规超声、超声造影评分、肿瘤标记物单一检查方法评分，在肺周围型病变良恶性鉴别诊断中有较高价值。