肛周坏死性筋膜炎患者4种血液生化指标对疾病预后的预测

刘远成，张劲远，李永海，朱 竞，吕文辉

0 引 言

坏死性筋膜炎(necrotizing fasciitis，NF)为发生于皮下组织及筋膜的进行性、严重的坏死性感染，好发于肛周(或会阴部)，也可发生于腹部、四肢、颈部等位置[1-2]。此种感染具有经筋膜平面迅速进展、逐渐破坏筋膜的倾向，通常可累及皮肤、软组织，并伴严重的全身中毒症状，往往需要及早诊断和紧急治疗，否则感染的蔓延可能诱发炎症反应综合征(system inflammation response syndrome，SIRS)、菌血症、脓毒血症及多器官功能衰竭(multiple organ failure，MODS)等[3]。据报道，NF病情恶化快，坏疽蔓延面积速度可达2～3 cm/h，即使接受相关治疗，病死率仍较高(7.5%～40.0%)[4-5]。目前已明确NF与糖尿病、肥胖、酒精性肝炎、肝硬化、皮质类固醇治疗等有关，但其具体发病机制尚在探讨中，缺乏有效的临床诊断及病情、预后评估手段。本研究回顾性分析肛周NF病例血清炎症指标降钙素原(procalcitonin，PCT)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与血浆营养指标清蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PA)与预后的关系，以期为后续肛周NF的早期合理诊疗及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料回顾性收集合肥市第一人民医院集团2009年5月至2019年8月收治的41例肛周NF病例的临床资料，主要通过医院数据系统、诊断代码及微生物学结果确定病例。纳入标准：①年龄14～80岁；②符合NF诊断要求，即肛周、阴囊皮温增高，术中可见肛周筋膜坏死并渗出恶臭脓性液体，同时伴有全身中毒症状[6]；③临床各项基础资料、诊治数据、实验室检测结果详实。排除标准：①合并其他威胁生命的疾病，如严重心血管疾病、重要器官(心肺脑等)功能衰竭；②合并直肠、肛管恶性肿瘤及炎性肠病；③依从性差，未配合治疗；④中途转院。

1.2研究方法

1.2.1 临床数据收集与分组整理汇总所有患者的基本信息、诊治资料，如性别、年龄、发病原因、合并症、发病至入院时间、是否入住ICU、微生物学培养结果、是否6 h内手术、是否使用负压引流设备、抗感染及营养支持治疗情况，并统计死亡例数。按照患者预后分为生存组(n=34)与死亡组(n=7)。

1.2.2实验室检查所有患者于入院时抽取肘静脉血3 mL，分离血清和血浆标本，以全自动生化分析仪和定量免疫比浊法测定血清PCT、CRP含量；同时以溴甲酚绿法测定血浆ALB水平，以免疫比浊法测定血浆PA水平；均严格按照试剂盒说明书和仪器操作规程进行。

2 结 果

2.1 肛周NF患者的临床特征

2.1.1 人口学特征本组41例肛周NF患者中，男37例、女4例，男女比例为9.25∶1；年龄14～71岁，中位年龄36岁。

2.1.2发病情况41例肛周NF患者中，7例(17.07%)侵犯躯干(包括腹壁4例、腰背部3例)。发病原因主要包括肛周会阴部原发性脓肿扩散和三类切口手术后出现的切口周围NF，分别为27例(65.85%)、10例(24.39%)；另4例(9.76%)原因不明。最常见的合并症为糖尿病，达17例(41.46%)；另有6例(14.63%)肥胖，6例(14.63%)合并高血压，6例(14.63%)合并肝炎，3例(7.32%)合并强直性脊柱炎，3例(7.32%)合并贫血。

2.1.3微生物学41例肛周NF患者中，5例(12.20%)肛周NF患者培养出≥2种细菌，7例(17.07%)患者细菌培养结果阴性，共检出细菌44株，细菌种类较多，以肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希菌、链球菌较为常见。检出细菌种类分布见表1。

表 1 本组41例肛周坏死性筋膜炎患者组织细菌种类分布

Table 1 Distribution of bacterial species in 41 patients with NF

细菌种类株数占比(%)肺炎克雷伯氏菌920.45大肠埃希菌715.91链球菌715.91金黄色葡萄球菌511.36鲍曼不动杆菌49.09厌氧菌49.09铜绿假单胞菌36.82阴沟肠杆菌24.55屎肠球菌24.55克雷伯菌12.27

2.2肛周NF患者的治疗情况及预后41例患者均接受一项或多项手术治疗，25例(60.98%)在入院后6 h内手术；18例(43.90%)单纯行清创术，23例(56.10%)行清创术+负压封闭引流技术(vacuum sealing drainage，VSD)引流术；其中有2例(4.88%)患者分别行膀胱造瘘与结肠造瘘术(进行肠道、尿道改道)以促进伤口愈合。所有患者入院即开始给予经验性抗感染治疗，之后根据细菌培养与药敏实验结果进行抗生素用药调整，其中19例(46.34%)患者联合使用2类以上抗生素。所有患者均给予营养支持治疗，主要经口肠内营养，25例(60.98%)；其次为鼻饲营养与静脉营养支持，分别为9例(21.95%)、7例(17.07%)。术后并发症包括肛周或(和)会阴部皮肤缺损11例(26.83%)、贫血4例(9.76%)、菌血症4例(9.76%)、脓毒血症7例(17.07%)、MODS 4例(9.76%)。本组共7例(17.07%)患者因毒血症或MODS死亡。

2.3影响肛周NF患者预后的单因素分析生存组、死亡组患者性别、年龄、体重指数、合并症、微生物测定结果、6 h内手术情况、营养支持治疗等差异均无统计学意义(P>0.05)；与生存组相比，死亡组患者发病至入院时间更长，入住ICU者占比更高，血清PCT、CRP浓度更高，血浆ALB、PA水平更低，行VSD引流术治疗者占比更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表 2 影响肛周NF患者预后的单因素分析Table 2 Univariate analysis on factors influencing prognosis of patients with perianal NF

项目死亡组(n=7)生存组(n=34)χ2/t值P值男/女(n)6/131/1-0.542年龄(岁)39.45±7.6535.16±7.021.4520.155体重指数(kg/m2)22.94±2.7122.32±2.290.6330.530合并肥胖[n(%)]2(28.6)4(11.8)-0.268合并糖尿病[n(%)]4(51.7)13(38.2)-0.421合并高血压[n(%)]2(28.6)4(11.8)-0.268合并肝炎[n(%)]1(14.3)5(14.7)-1.000合并贫血[n(%)]1(14.3)2(5.9)-0.439发病至入院时间(d)5.10±1.173.06±0.656.5210.000入住ICU[n(%)]2(28.6)8(23.5)-0.024微生物(单一/混合感染/阴性)4/2/125/3/6-0.304血清PCT(ng/mL)1.04±0.270.59±0.156.2330.000血清CRP(mg/L)108.47±22.1890.95±18.742.1860.035血浆ALB(g/L)23.10±3.7327.13±4.212.3450.024血浆PA(mg/L)104.01±17.96129.40±23.412.7000.0106 h内手术[n(%)]4(51.7)21(62.8)-1.000单纯行清创术/清创术+VSD引流术[n(%)]6(85.7)12(35.3)-0.031经口肠内营养/鼻饲营养/静脉营养(n)4/2/121/7/6-0.851

2.4影响肛周NF患者预后的多因素logistic回归分析Logistic回归分析结果显示，发病至入院时间长，入住ICU，高血清PCT、CRP水平，低血浆ALB、PA水平，未行VSD引流术是肛周NF患者预后不良的危险因素(P<0.05)。见表3。

表 3 多因素logistic回归分析影响肛周NF患者预后的危险因素

Table 3 Multivariate logistic regression analysis of prognostic risk factors in patients withperianal NF

变量βSEWaldExp(B)95% CIP值发病至入院时间0.0270.0134.3141.0271.002～1.0540.038是否入住ICU0.0150.0074.5921.0151.001～1.0290.033血清PCT0.2090.0984.4581.2321.017～1.4930.034血清CRP0.0050.0026.2501.0051.001～1.0090.013血浆ALB0.7100.3095.2802.0341.110～3.7270.022血浆PA0.4060.1954.3351.5011.024～2.1990.038是否行VSD引流术0.2190.1074.1891.2451.009～1.5350.041

2.5ROC曲线分析血清PCT、CRP及血浆ALB、PA预测患者预后不良(死亡)的ROC曲线下面积分别为0.859(95%CI：0.810～0.907)、0.811(95%CI：0.737～0.864)、0.802(95%CI：0.856～0.857)、0.747(95%CI：0.694～0.802)，其对不良预后的预测价值中等；而4项指标联合预测肛周NF患者不良预后的曲线下面积为0.926(95%CI：0.891～0.949)，其预测价值高于任意一项单独预测。见图1。

图 1 血清PCT、CRP及血浆ALB、PA预测不良预后的ROC曲线

Figure1ROCcurveofserumPCTandCRP,plasmaALBandPApredictingpoorprognosis

3 讨 论

本研究显示，41例肛周NF患者男女比例为9.25∶1，年龄最小、最大分别为14岁、71岁，可见在人口学特征上肛周NF好发于男性，年龄跨度大，可发生于未成年人，老年人亦可发病。这一性别比构成与既往文献[7-8]调查类似，其好发于男性的具体机制尚在研究中，现阶段认为最可能的原因为男性富尼尔坏疽的发病率更高；但对于发病年龄则存在不同观点，可能与不同研究的病例样本量及地域来源差异有关。

宿主免疫力降低是NF的主要诱发因素，对于肛周NF患者来说，致病主要来源于尿道，微生物的入侵多由肛周或泌尿生殖系统疾病未给予及时、正规治疗引起[9]。本研究中，肛周NF患者中，多数患者细菌培养结果为阳性，其中混合感染者占12.20%，检出的细菌种类多样，以肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希菌、链球菌较为多见。国内钟洁等[10]的研究报道了10例NF病例，也显示细菌种类多样，但常见病原菌与本研究有所出入，显示多为革兰氏阳性球菌，特别是金黄色葡萄球菌、链球菌为单源感染的主要原因，革兰氏阴性与厌氧菌常常参与了混合感染。冯犁等[11]分析显示，NF患者中常见合并糖尿病，无论是否合并糖尿病，会阴部NF患者微生物检测结果均以克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌为主，与本研究更为接近。值得关注的是，本研究病例最常见的合并症也为糖尿病，Goh等[12]研究显示约一半的NF患者可合并糖尿病，认为糖尿病使得伤口愈合更加困难，并可加重局部或全身感染。为此，建议临床充分引起重视，对男性糖尿病患者应特别注意防范。

预后分析发现，虽然本研究41例患者均接受了一项或多项手术治疗，但术后仍有不少病例发生并发症，以肛周或(和)会阴部皮肤缺损最为常见，还包括贫血、菌血症、脓毒血症、MODS多种并发症，更需关注的是17.07%的患者因毒血症或MODS死亡，提示肛周NF患者死亡风险高，预后不容乐观。Misiakos等[13]报道显示62例NF患者总死亡率为17.7%，感染性休克与死亡率直接相关相关，本研究死亡率与之相比较为接近，均提示此类患者死忙风险高，预后差，可能与本研究病例选取时间跨度大，早期诊治效果较差有关。国内谷丰等[14]、周胜等[15]研究均证实及早进行清创术+VSD引流术可有效提升肛周或颈部NF患者的救治效果，改善预后。本研究单因素及多因素Logistic回归分析证实发病至入院时间长、入住ICU、未行VSD引流术是预后不良的危险因素，与上述报道有一致性，其中发病至入院时间长往往导致诊治时机延误，入住ICU者多已发生感染性休克，故预后更差。

事实上，高血清PCT和CRP、低血浆ALB和PA也被证实与死亡率相关，PCT作为降钙素前肽物质，正常调节下可降解成降钙素，受到细菌感染后，机体中内毒素与细胞因子会抑制PCT降解，促使其入血，故被认为是诊断感染最敏感和最准确的指标之一，亦可用于判断感染严重程度[16]。与PCT不同，CRP除了可反映机体细菌感染、非细菌性感染，其还是炎症过程中早期释放的重要促炎性因子，其为急性时相蛋白，正常人血液含量极低，当微生物入侵机体或发生组织损伤时可刺激肝细胞CRP大量生成，而机体炎症通常与感染密切相关[17]。国内牛会忠等[18]证实血清PCT、CRP可用于评估小儿急性NF的治疗疗效及预后。同时，ALB和PA在人体血液中的浓度主要受营养状态与肝脏功能影响，二者作为非特异性宿主防御物质，可明显清除并消耗掉感染性疾病患者循环中的毒性代谢物质，故在感染性疾病的急相反应进程中血液含量明显降低。高丕尧等[19]研究发现肛周NF患者血浆ALB与坏死感染面积呈负相关。Martínez-Doménech等[20]认为，NF的病死率与早期诊断相关，由于缺乏早期典型皮肤表现，NF早期诊断的挑战性较高，而炎症反应指标PCT、CRP与营养指标ALB、PA均可用于诊断及评估肛周NF患者病情情况。本研究ROC曲线分析结果证实血清PCT、CRP及血浆ALB、PA预测预后不良的价值中等，而4项联合的预测价值高于任意一项单独预测，由此认为血清PCT、CRP及血浆ALB、PA可作为评估肛周NF患者预后的生化指标，建议临床密切监测高危患者血清PCT、CRP及血浆ALB、PA水平。此外，需要明确的是，上述4项指标亦存在一定局限性，如广谱抗生素的应用(感染的严重程度可能被掩盖)，导致PCT、CRP改变并不显著，继而影响评估结果；由于肛周NF发病率较低，样本量较少，且少数病例因资料欠缺未纳入统计分析，本研究相关结论还需扩大样本量、更严谨的研究进一步论证。