获诺奖十年后，端粒仍未照亮长寿研究之路

编译 传植

我们仍未寻得青春之泉

衰老的难题令人着迷，而面对人口老龄化，我们需要一些新思路。

我们的细胞有一个基因沙漏。细胞通过分裂来维持生命，而分裂得到的细胞中的23对染色体几乎完全一致，但存在一种意有所指的变化：每次分裂后细胞染色体会缩短一点点。

十年前，一组科学家因发现了这种持续缩短的DNA序列——端粒——获得诺贝尔生理学与医学奖，它位于染色体末端。细胞的分裂存在一个极限，称作海弗里克极限，在细胞经历过一定次数的分裂后，其端粒变得过短，这时的细胞便自知是时候平和地走向终点了。当细胞逐渐死亡，器官所剩的时间消失殆尽，我们也就身亡命殒。

这项发现让科学家们众志成城，试图理解端粒，以及能够重建端粒的蛋白端粒酶对衰老的意义。如果能够翻转我们的生物沙漏，或许我们的细胞就能够持续复制更长的时间，器官老化的时间也会延缓，寿命便会延长。

这项获诺贝尔奖的研究最早由伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）开始于20世纪70年代，但经过了40年的努力，我们仍然不清楚通过端粒来阻止衰老是否安全有效。

但这并没有阻止一些科学家试图通过人工延长端粒来实现长寿：据OneZero公司报道，堪萨斯州的生物技术创新公司Libella基因治疗公司于2019年12月宣布开展一项早期临床试验，测试一种延长端粒的基因疗法。

这一手段迄今为止只在小鼠中进行过实验，且无处不透露出人类返老还童的愿望。但随着研究愈加深入，端粒展现出愈加复杂的意义：有证据表明端粒在人类健康方面有重要的作用，而细胞分裂并非其逐渐缩短的唯一原因。在科学家能够安全地控制端粒来促进人类健康之前，还有很多问题亟待解决。

逆转时间的代价

端粒酶也是抗衰老策略的一部分。1984年的圣诞节，布莱克本的同事卡罗尔·格雷德（Carol Greider）发现了这种能够组建端粒的蛋白。

端粒酶对分裂速度较快的细胞至关重要，譬如血细胞、消化道上皮细胞和精卵细胞。这些细胞再生速度极快，因此需要酶来定期重建这一染色体末端的帽状结构。

人体内其他种类的细胞不应该有端粒酶，因为如果端粒酶存在，那么理论上这些细胞的端粒就永远不会缩短，其分裂次数便轻易超越了海弗里克极限。

这提示了一个严重的问题：端粒酶出现在了不该出现的细胞中，意味着癌变的可能。

“大约90%～95%的癌症在肿瘤发生过程中，端粒酶会被再激活。”波士顿丹娜-法伯癌症研究所首席科学家马苏德·萨玛斯（Masood Shammas）说。在癌症细胞扩散时，它们建立起端粒备份，因此得到了持续分裂的能力。

这意味着通过操纵端粒酶来延长寿命——像Libella基因治疗公司所尝试的，将包含编码端粒酶基因的病毒注射给患者——会有一定的风险。

另一方面来说，这也提示我们可以尝试阻断端粒酶来治疗癌症。萨玛斯与Geron公司合作进行了靶向端粒酶药物的临床试验。他们的原始药物在小鼠模型中取得了成功，但在人体早期临床试验中却出现了一些严重的副作用，以失败告终。因此他们停止测试这一策略，期待可以找出只靶向癌细胞的方法。

踩下刹车

另一种策略并非重建端粒，而是减缓其缩短的速度。科学家想知道除了生理情况下的细胞分裂外，还有什么会导致端粒的缩短。或许限制这些因素能够减缓衰老的速度，也不会意外激活癌症相关的通路。

科学家们仍在寻找有利于减缓端粒缩短的方法。似乎日常生活中有很多活动会影响端粒的长度。萨玛斯表示：“任何破坏DNA的事件都会影响到端粒。”

由于端粒位于染色体的尾端，暴露在外的程度更高，因此更为脆弱。吸烟，饮酒，以及食用油炒的红肉——这些都会产生能够结合并扭曲DNA的分子——可能会损伤端粒。同样的，对所有已知的致癌物质而言也是如此。

当然这并不是说这些行为所导致的结果是立竿见影的，或者说必然导致端粒的缩短或癌症的出现。这些行为在一生中的累积效应，加上一些仍未明确的因素，才是我们应该警惕的。无论如何，临床医生也总是推荐避免这些行为。

令人惊讶的是，有一个富有生命力的行为也会导致端粒的缩短，那就是怀孕。

华盛顿大学生物人类学家丹·艾森伯格（Dan Eisenberg）研究了孕妇在怀孕期间端粒的变化情况。他的团队2018年发表了一项在菲律宾进行的大型队列研究，结果显示在控制年龄变量后，怀孕次数越多，端粒的长度越短。每次怀孕导致端粒缩短的长度相当于4年端粒缩短的长度。

这可能是因为怀孕对机体有相当大的负担。养育一个胎儿所消耗的能量差不多是正常情况下的两倍。艾森伯格认为：用于长期保持和修复细胞的能量会有所减少。

这么看来，生育似乎成了一种惩罚，这一点在进化角度了来看无疑是反直觉的，但或许是一种必要的交易。艾森伯格解释说，以端粒轻微缩短的代价将新基因播散出去是值得的。毕竟进化也保留了我们在生育年龄结束后的过程。我们也通过怀孕获得了某种意义上的永生。

贸然定论

通过改变生活习惯来阻止端粒缩短听起来不那么吸引人。研究者至今发现的唯一能够轻微自然延长端粒的方法就是锻炼。萨玛斯说：“唯一能够自然地激活端粒酶活性的方法就是保持定期锻炼。”但其中的奥秘仍未被揭晓，而这也不是说去健身就能推迟衰老。

让我们回到Libella基因治疗公司现在推广的一种端粒疗法。四十载端粒研究并没有给出除了“减少红肉的摄入”和“定期锻炼”之外的建议，不难理解恐惧衰老的人们会被一些尚未成熟的疗法所吸引。

据OneZero报道，Libella基因治疗公司的研究将于2020年初在哥伦比亚进行。这可能是为了避开美国食品药品管理局（FDA）的监管，FDA要求临床试验要设立机构审查委员会来保证试验参与者的安全。通常情况下，FDA监管的临床试验需要先进行至少两种的动物实验来证明安全性和有效性。但至今，Libella基因治疗公司的研究成果仅仅来自小鼠。

这项研究，尤其是其中的伦理问题让许多专家皱眉，试验需要参与者为这个高风险的疗法承担一定费用，公司对每位参加者收取100万美元，其中5位是健康但面临衰老问题者，5位患有阿尔兹海默症，还有5位患有心血管疾病。

这项研究向我们提出了一个问题：衰老是否是一种疾病，又是否需要进行治疗。“任何疾病都对应存在一种无疾病状态，”奥胡斯大学生物老年病学家苏雷什·瑞坦（Suresh Rattan）说，“衰老的原因是生命本身，那么在这种情况下，我们要以什么条件作为治愈的标准呢？”进化并没有赋予我们永生的能力。