奥沙利铂联合培美曲塞治疗晚期胃癌患者的临床疗效及对炎症因子及PG水平的影响

高本岭，王家锋，杨向东

(苍溪县中医医院普外科，四川 苍溪 628400)

胃癌属于消化道情况十分危重的恶性肿瘤，对人们的生命健康造成严重威胁，目前我国胃癌发病率居恶性肿瘤第二位，同时还具有较高的致死率[1]。遗传因素、饮酒、不良饮食习惯等均是胃癌发生的重要高危因素，随着年龄增长，胃癌发病率逐渐升高，多发年龄段为49～79岁，由于胃癌发病早期临床症状缺乏典型性，多数患者确诊时已是中晚期，临床治疗难度增加[2-3]。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡铬嘧啶基团的抗叶酸制剂，能破坏肿瘤细胞内叶酸依赖性正常代谢过程，从而抑制肿瘤细胞复制、生长[4]。奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，广泛用于大肠癌、卵巢癌实体肿瘤，且对胃癌、非小细胞肺癌等具有良好的疗效[5]。近年来，有学者指出奥沙利铂联合培美曲塞治疗胃癌患者的临床效果明显，且能有效改善炎症因子水平与胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)水平[6]。本研究主要探讨奥沙利铂联合培美曲塞治疗晚期胃癌的临床疗效及对炎症因子和PG水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月至2018年6月苍溪县中医医院普外科收治的晚期胃癌患者88例，依据治疗方法不同分为对照组和研究组，各44例。对照组男26例、女18例，年龄41～77岁，平均(58.7±1.6)岁；临床分期：ⅢB期18例，Ⅳ期26例。研究组男24例、女20例，年龄42～79岁，平均(60.3±1.3)岁；临床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期27例。两组患者性别、年龄、临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经苍溪县中医医院伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①既往接受过阿霉素、顺铂、紫杉类等药品化疗，但未应用奥沙利铂联合培美曲塞进行治疗；②其他基本指标均处于正常范围内；③临床分期主要为局部晚期或转移的ⅢB、Ⅳ期，或术后出现脏器或淋巴结转移；④除此次治疗病症外，其他重要器官无严重疾患；⑤近30 d未进行化疗者；⑥无十二指肠、胃部病史；⑦经CT检查有可测量病灶；⑧无精神病史及语言、认知障碍；⑨对奥沙利铂、培美曲塞等本研究所有药物均无禁忌证。排除标准：①近期服用抗抑郁类药品者；②存在免疫、血液、内分泌系统病症；③存在传染病症；④合并其他胃部病症者；⑤依从性较差的患者；⑥非自愿参与本研究者；⑦无法随访的患者。

1.3方法 对照组给予培美曲塞(齐鲁制药有限公司生产，批号：7F0061B05，规格：0.2 g)治疗，取培美曲塞500 mg/m2加入100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，每21天为1个周期，在每周期的第1天给药。研究组给予奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产，批号：EA2E7006A，规格：0.1 g]联合培美曲塞治疗，第1天静脉滴注奥利沙铂130 mg/m2(溶于250～500 mL 5%葡萄糖溶液)，培美曲塞用法用量同对照组，3周重复1次，在治疗时以患者实际情况对用药剂量做出调整。两组患者均持续治疗2个月。

1.4观察指标 ①临床疗效判断标准：两组患者治疗2个月后进行疗效评估。病灶直径缩小≥60%、腹部痛感不明显、机体功能良好，为显效；病灶直径缩小≥30%、腹部痛感有所缓解、机体功能良好，为有效；病灶直径未缩小甚至增大、腹部痛感剧烈、机体功能降低，为无效[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②炎症因子和PG水平：治疗前与治疗2个月后于清晨抽取空腹静脉血3～5 mL，通过酶联免疫法检测患者白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)水平，操作过程需严格按说明书进行。采用免疫放射法检测PGⅠ、PGⅡ及胃蛋白酶原比值(pepsinogen ratio,PGR，PGⅠ/PGⅡ)。③不良反应发生率。两组治疗过程中参考美国国立癌症研究院规定的毒性通用评价标准2.0版(NCI-CTC 2.0)[8]对化疗引起的不良反应进行评价，比较两组不良反应发生率，包括白细胞减少、贫血、血小板减少及恶心呕吐。④生存情况：随访1年，比较两组患者1年生存概率。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组[95.5%(42/44)比75.0%(33/44)](χ2=7.311，P=0.007),研究组临床疗效优于对照组(Z=5.776,P=0.032),见表1。

表1 两组晚期胃癌患者临床疗效比较 (例)

2.2两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组患者IL-6、MMP-9、VEGF-C比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后IL-6、MMP-9、VEGF-C均低于治疗前，研究组治疗后各指标低于对照组，两组间、时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3两组患者治疗前后PG水平比较 治疗前，两组患者PGⅠ、PGⅡ、PGR比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后PGⅠ、PGⅡ、PGR均低于治疗前，研究组治疗后各指标低于对照组，两组间、时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表2 两组晚期胃癌患者治疗前后炎症因子水平比较

表3 两组晚期胃癌患者治疗前后PG水平变化比较

2.4两组患者不良反应发生率比较 两组患者白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐及总不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组晚期胃癌患者不良反应发生率比较 [例(%)]

2.5两组患者1年生存概率比较 研究组治疗后1年生存概率为47.7%(21/44)，高于对照组的27.3%(12/44)(χ2=3.927，P=0.048)。

3 讨 论

目前临床治疗胃癌的首选方式为手术切除，但因胃癌初期较隐匿，缺乏典型的临床表现，导致早期诊断率较低[9]。大部分患者在入院诊断时已处于晚期或已向远处转移，从而无法进行手术治疗[10]。此外，有部分患者在接受胃癌根治术后也可能复发或向远处转移，恶化成晚期胃癌[11]。因此，临床采取正确且合理的全面治疗方案，对改善患者预后、延长生存期具有重要意义。相关研究证实，胃癌患者接受联合化疗可明显提高生存率，延长生存期，使平均存活时间达8.0～11.5个月[12]。除手术治疗外，化疗也是治疗癌症的常见治疗方式，近年来涌现了多种治疗胃癌的化疗药品，如铂类、蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶联合方案，通过干扰细胞代谢、抑制DNA复制及细胞分裂等发挥消除肿瘤细胞的作用，在肿瘤治疗的不同阶段均具有良好的效果，但因化疗药物客观反应率低、缺乏靶向性，患者极易出现不良反应，如肝肾受损、骨髓抑制、免疫抑制等[13-14]。因此，找寻安全性高、有效合理的联合化疗治疗方案成为临床研究的热点。

相关研究指出，奥沙利铂和培美曲塞均可抑制DNA复制及合成[15-16]。奥沙利铂属于新型铂类抗癌药品，可抑制肿瘤活性，且抗癌谱广，对多种肿瘤发挥抑制作用[17]。奥沙利铂的作用机制与其他铂类相似，作用部位均是DNA，产生链内、链间交联，抑制DNA复制及转录，进而消除癌细胞。但从与DNA结合速度方面分析，奥沙利铂为其他铂类的10倍以上，且结合更加牢固，对肿瘤细胞有更强的杀伤作用。奥沙利铂与其他铂类无交叉耐药，对骨髓抑制的影响较小，联合其他化疗药物可用于治疗卵巢癌、大肠癌等恶性肿瘤[18]。此外，奥沙利铂还具有较高的安全性，与顺铂相比，其消化道毒性较轻，无需水化，其导致的不良反应主要是外周神经感觉异常，且随应用剂量的增加不良反应逐步加重，但停止用药后可恢复。培美曲塞属于抗叶酸制剂，可对多个叶酸依赖酶产生抑制作用，如二氢叶酸还原酶等，其作用机制为破坏细胞内叶酸的正常代谢，使细胞无法复制，进而抑制肿瘤生长[19]。将培美曲塞应用于胃癌可明显抑制肿瘤活性，培美曲塞还广泛用于治疗乳腺癌等其他恶性肿瘤，不良反应发生率较低，具有较高的安全性，属于低毒且有效的治疗药物[20]。本研究结果显示，研究组总有效率高于对照组(P<0.05)，说明奥沙利铂联合培美曲塞治疗效果显著，可改善患者病情。

IL-6属于机体典型炎性标志物，相关研究指出，恶性肿瘤患者在病情发展发过程中，细胞免疫功能降低，IL-6水平升高，可使机体炎症反应进一步加重，使免疫调节功能减退，因此，可将IL-6作为判断其预后的重要指标[21]。MMP-9在肿瘤患者中通常具有较高表达，可促使基膜破坏和降解肿瘤细胞外基质，是引发胃癌的重要因素之一，与肿瘤细胞的转移、增殖及死亡密切相关。在肿瘤血管的生成和转移中，VEGF-C可促进胃癌转移、浸润，VEGF-C水平降低可抑制胃癌发展[22]。本研究结果显示，治疗后研究组IL-6、MMP-9、VEGF-C水平均低于对照组(P<0.05)，说明奥沙利铂联合培美曲塞治疗胃癌患者具有明显疗效，可抑制肿瘤转移、侵袭，改善机体炎症因子水平，避免病情进一步发展。

PG主要由胃黏膜分泌，属于胃蛋白酶前体，在胃液中胃蛋白酶是一种重要的消化酶，PG主要包括两种同工酶原：PGⅠ、PGⅡ。近年来有研究发现，PG可反映胃黏膜的功能及状态，检测其水平可用于诊断胃癌及判断预后[23]。PG水平能反映胃黏膜分泌情况，若胃黏膜出现病变，PG代谢就会异常，胃黏膜分泌功能降低。约81%的胃癌患者伴随萎缩性胃炎，分泌细胞数减少，加之幽门腺、肠上皮化生，使患者PGⅠ水平降低，由于分泌PGⅡ的各类细胞较为分散，因此，PGⅡ水平将出现轻微增加或保持不变，但PGR明显降低。本研究结果显示，治疗后研究组PGⅠ、PGⅡ、PGR水平均低于对照组(P<0.05)，说明检测PG水平、PGR值可为临床判定患者治疗效果、诊断复发情况提供参考依据，具有明显的临床价值。本研究结果还显示，两组各项不良反应及总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明奥沙利铂联合培美曲塞具有较高的安全性。本研究显示，研究组1年生存概率高于对照组(P<0.05)。表明培美曲塞与培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌可有效提升治疗效果,明显改善患者预后，提高患者的生存概率。本研究也存在一定的不足：研究所选取的病例数较少，研究结果可能存在一定的局限性，在今后的研究中应深入的研究与探索，为临床治疗胃癌提供一定的借鉴。

综上所述，奥沙利铂联合培美曲塞治疗胃癌的疗效显著，可降低IL-6、MMP-9、VEGF-C和PG水平，未增加不良反应发生率，安全性佳。