不同剂量纳布啡联合舒芬太尼对妇科腹腔镜手术患者呼吸及镇痛的影响

刘菊，郭鹏，王刚，王军

(徐州医科大学附属淮安医院麻醉科，江苏 淮安 223002)

纳布啡是一种激动拮抗型吗啡类药物，对κ受体呈激动作用，对μ受体呈部分拮抗作用。纳布啡对血流动力学的影响甚微，可引起轻微呼吸抑制，但此种呼吸抑制具有“天花板效应”[1]。将纳布啡与μ受体激动剂芬太尼联用可拮抗μ受体激动剂所引起的呼吸抑制等不良反应。研究发现，纳布啡可拮抗芬太尼所致呼吸抑制，并保留镇痛作用[2]。在腹主动脉瘤修复术中，大剂量芬太尼的使用导致患者出现术后严重的呼吸抑制，Blaise等[3]使用纳布啡拮抗芬太尼所致呼吸抑制研究发现，纳布啡不仅可增加患者的呼吸频率和每分通气量，还可降低呼气末二氧化碳分压。舒芬太尼是常用的μ受体激动剂，剂量过大常导致恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应[4]，有关舒芬太尼与纳布啡联合应用影响呼吸及镇痛效应的报道较少见。本研究拟比较不同剂量纳布啡和舒芬太尼联用对妇科腹腔镜手术患者全身麻醉苏醒期呼吸及镇痛评分的影响，以期为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年9月至2018年8月在徐州医科大学附属淮安医院行择期全身麻醉腹腔镜妇科手术患者100例，其中子宫肌瘤剥除术56例、卵巢囊肿切除术44例，所有患者均采用全凭静脉麻醉，术前均未使用麻醉镇痛类药物。纳入标准：①年龄20～65岁；②体质指数18～35 kg/m2；③美国麻醉医师协会分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：①孕妇；②精神、神经疾病史；③严重肝、肾和心肺疾病；④长期服用阿片类药物。上述患者按照给药方法不同分为0.9%氯化钠组、纳布啡0.1 mg/kg组、纳布啡 0.2 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组，每组25例。0.9%氯化钠组患者年龄(41.3±4.1)岁,体质指数(24.6±2.8) kg/m2；纳布啡0.1 mg/kg组年龄(41.2±3.4)岁，体质指数(23.6±2.8) kg/m2；纳布啡0.2 mg/kg组年龄(40.4±3.3)岁，体质指数(24.1±3.2) kg/m2；纳布啡0.3 mg/kg组年龄(41.1±5.2)岁，体质指数(23.2±2.4) kg/m2。各组年龄、体质指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得徐州医科大学附属淮安医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法 患者进入手术室后，予以上肢静脉穿刺、右桡动脉穿刺置管，监测动脉血压、心电图、脉搏血氧饱和度、熵指数。静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg(江苏恩华药业股份有限公司生产，批号：20170806)，舒芬太尼0.5 μg/kg(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：1170516)，依托咪酯0.3 mg/kg(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：20170207)，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：20091201)进行麻醉诱导，气管插管后行机械通气。麻醉维持采用微量注射泵持续输注丙泊酚100～500 μg/(kg·min)(四川国瑞药业有限责任公司生产，批号：1711041)、顺式阿曲库铵1～3 μg/(kg·min)，术中调整舒芬太尼等麻醉药物用量，维持熵指数值(反应熵)为40～60。关闭气腹时，停用顺式阿曲库铵，并将氧浓度调至21%；皮肤缝合结束时，停用丙泊酚，同时给予新斯的明(上海信谊金朱药业有限公司生产，批号：1710603)1 mg和阿托品0.5 mg(天津金耀药业有限公司，批号：1708121)拮抗残余肌松作用。术毕，纳布啡0.1 mg/kg组、纳布啡0.2 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组分别给予0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg纳布啡。0.9%氯化钠组给予等容积的0.9%氯化钠注射液，于1 min内缓慢注射完毕。纳布啡稀释及给药步骤为：将盐酸纳布啡注射液(20 mg/支)加入0.9%氯化钠注射液稀释至1 mg/mL，根据计算药量抽取药物加入 0.9%氯化钠注射液至50 mL,于1 min内缓慢注射完毕。给药结束后，由不明患者分组及给药情况的麻醉医师观察并记录患者呼吸及镇痛评分的变化。

1.3观察指标 ①记录各组患者的手术时间、拔管时间和舒芬太尼用量。②记录各组患者自主呼吸恢复时、拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min的呼吸频率、潮气量。③记录各组患者麻醉前(T1)、纳布啡/0.9%氯化钠注射液注射前(T2)、注射后15 min(T3)、注射后30 min(T4)、注射后1 h(T5)的动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)。④记录各组患者自主呼吸恢复时、拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min的镇痛评分，镇痛评分采用数字等级评定量表(numerical rating scale，NRS)[5]进行疼痛评估；NRS评分法分为0～10分，疼痛程度随NRS分值增加而加重，即0分：无痛；1～3分：轻度疼痛(对睡眠无影响)；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛(无法入睡或被痛醒)。

2 结 果

2.1各组患者手术时间、拔管时间和舒芬太尼用量比较 各组患者手术时间、舒芬太尼用量比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组拔管时间比较差异有统计学意义(P<0.01)，纳布啡0.1 mg/kg组和纳布啡0.2 mg/kg组拔管时间较0.9%氯化钠组短，纳布啡0.2 mg/kg组较纳布啡0.1 mg/kg组短，纳布啡0.3 mg/kg组较纳布啡0.2 mg/kg组长(P<0.05)。见表1。

表1 各组行妇科腹腔镜镜手术患者手术时间、>拔管时间和舒芬太尼用量比较

2.2各组患者不同时点间呼吸频率和潮气量比较

拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min各组呼吸频率呈升高趋势(P<0.05)；拔管后10 min，纳布啡0.1 mg/kg组呼吸频率较0.9%氯化钠组明显增加，纳布啡0.2 mg/kg组呼吸频率较纳布啡0.3 mg/kg组增加(P<0.05)；拔管后20 min，各组呼吸频率比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组间、时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min各组潮气量呈升高趋势，不同时点间比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间、组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3各组患者不同时点间PaO2和PaCO2比较 0.9%氯化钠组、纳布啡0.1 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组PaO2在T2、T3、T4呈下降趋势，T5均升高，纳布啡0.2 mg/kg组不同点间变化不明显，不同时点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组间、组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。各组0.9%氯化钠组、纳布啡0.1 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组PaCO2T3、T4、T5呈升高趋势，纳布啡0.2 mg/kg组不同点间波动较小，不同时点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；纳布啡0.2 mg/kg组T4、T5的PaCO2低于对照组，纳布啡0.3 mg/kg组T4、T5的PaCO2低于纳布啡0.2 mg/kg组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4各组患者不同时点间NRS疼痛评分比较 自主呼吸恢复和拔管即刻，各组内脏痛NRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；拔管后10 min、拔管后20 min，纳布啡0.2 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组内脏痛NRS评分低于0.9%氯化钠组、纳布啡0.1 mg/kg组(P<0.01)。自主呼吸恢复和拔管即刻，各组切口痛NRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；拔管后10 min、拔管后20 min，纳布啡0.3 mg/kg组切口痛NRS评分低于0.9%氯化钠组、纳布啡0.1 mg/kg组和纳布啡0.2 mg/kg组(P<0.01)。见表4。

表2 各组行妇科腹腔镜镜手术患者不同时点间呼吸频率和潮气量比较

表3 各组行妇科腹腔镜镜手术患者不同时点间PaO2和PaCO2比较

表4 各组行妇科腹腔镜镜手术患者不同时点间NRS疼痛评分比较 [分，M(P25,P75)]

3 讨 论

阿片类镇痛药物是临床麻醉疼痛管理的主要药物，其最严重的不良反应是呼吸抑制。延髓腹外侧区是阿片类镇痛药物改变呼吸节律的重要靶点，阿片受体激动剂通过作用于延髓头端腹外侧区前包钦格复合体引起呼吸频率下降[6-7]。在大剂量芬太尼引起呼吸暂停的过程中，前包钦格复合体处μ受体的激动起重要作用[8]。早期研究显示，μ受体和δ受体均参与呼吸与疼痛的调节[9]；但有研究表明，尾髓区的μ受体在呼吸调节中占重要地位，激活尾髓区的μ受体可抑制麻醉状态下大鼠对高碳酸血症的反应[10]。μ阿片受体具有μ1、μ2、μ3三种亚型，μ1受体主要参与脊髓外镇痛，而μ2受体主要与呼吸抑制等不良反应有关，μ3受体的药理学作用目前尚不清楚。阿片类药物抑制通气，主要通过降低呼吸频率使静息PaCO2升高，并对高CO2的通气反应减弱，引起CO2反应曲线向右下方移动，从而上调窒息阈值，使低氧驱动呼吸的作用降低。

多数阿片类药物均有出现再发性呼吸抑制的可能，主要由复温、寒战或其他增加肌肉灌注时，从骨骼肌释放入循环的阿片类药物的药量增加所致。临床上，纳洛酮是拮抗阿片类镇痛药物所引起呼吸抑制等不良反应的常用药物，由于纳洛酮为纯阿片受体拮抗剂，可拮抗呼吸抑制和阿片类药物的镇痛效应，故可能引起患者全身麻醉苏醒期躁动、心律失常、高血压等不良反应，限制了纳洛酮的临床应用。

纳布啡使用剂量为20 mg及0.05 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg时，可拮抗μ受体激动剂所引起的呼吸抑制作用，故本研究根据全身麻醉苏醒期纳布啡剂量进行分组，呼吸功能评估依据动脉血气分析中PaO2、PaCO2，并结合呼吸频率、潮气量，以得到较可靠的呼吸功能参数。在全身麻醉诱导时，阿片类镇痛药可增强机体肌张力，引起胸腹壁肌肉强直，严重时可阻止有效通气，此现象主要与中枢μ受体被激动有关，而激动δ受体和κ受体可缓解肌肉强直[11]。此外，本研究中舒芬太尼的用量较小，其呼吸抑制作用也较轻微。因此，纳布啡0.3 mg/kg组呼吸功能的变化可能是纳布啡与被纳布啡拮抗的舒芬太尼共同作用的结果。纳布啡联合舒芬太尼使用时，两者的不同配比可能对呼吸系统以及镇痛效果产生不同的影响，具体机制仍有待进一步研究。因此，临床使用纳布啡拮抗μ受体所产生呼吸抑制作用时，应充分考虑纳布啡和舒芬太尼的剂量配比因素。本研究中，拔管后20 min各组呼吸频率无明显差异，提示纳布啡所引起的呼吸抑制作用短暂而轻微；各组不同时点间的潮气量均无明显差异，其原因可能与较小剂量阿片类镇痛药对呼吸功能的影响主要是降低呼吸频率，而本研究舒芬太尼用量较小，并未引起潮气量的明显变化有关。Haw等[12]的研究显示，两种阿片类激动剂纳布啡和布托啡诺均能显著改善固定化山羊的呼吸功能，可部分逆转埃托啡诱导的固定化，且布托啡诺的阳性反应较纳布啡强。本研究结果显示，拔管后10 min纳布啡0.2 mg/kg组的呼吸频率明显增加，PaO2提高，拔管时间缩短；纳布啡0.3 mg/kg组呼吸参数未见明显改善，可能与纳布啡剂量增大，其抑制呼吸的作用相应增大有关。相关研究表明，使用0.3～0.5 mg/kg纳布啡时，呼吸抑制作用最强，与0.15～0.25 mg/kg吗啡的呼吸抑制作用相当[13]。Penning等[14]使用纳布啡拮抗硬膜外注射吗啡所引起呼吸抑制作用的研究发现，0.3 mg/kg纳布啡可明显改善患者的呼吸状况，本研究结果与上述研究不一致，可能与μ受体激动剂的种类、用量、给药方式以及手术类型等差异所造成的呼吸抑制严重程度不同有关。

妇科腹腔镜手术的术后疼痛包括定位明确的躯体痛和定位广泛的内脏痛，尤以内脏痛为主。与躯体痛相比，内脏痛定位不确切，仅为主观不适，表现为恶心呕吐、出汗等症状，常伴随焦虑、烦躁等负面情绪，严重时可影响患者心血管系统和呼吸系统的功能。研究显示，舒芬太尼用于腔镜手术患者的术后镇痛效果较好[15-16]。阿片类药物中，与镇痛密切相关的主要有μ阿片受体和κ阿片受体，μ阿片受体主要介导脊髓水平以上的镇痛，κ阿片受体主要介导脊髓水平的镇痛、镇静以及去欣快作用[17]。研究指出，μ阿片受体激动剂舒芬太尼主要针对切口痛，对内脏痛的镇痛效果欠佳[18]。有研究表明，对内脏痛的管理主要通过激动分布于外周的κ阿片受体实现[19]。Kubica-Cielińska和Zielińska[20]的研究显示，纳布芬可逆转其他阿片类药物的不良反应(如瘙痒、尿潴留)，且恶心和呕吐等不良反应的发生率较低，对镇痛性能无显著影响。本研究结果中，采用κ阿片受体激动剂纳布啡进行麻醉苏醒期镇痛的纳布啡0.2 mg/kg组、纳布啡0.3 mg/kg组患者术后的内脏痛明显缓解；与纳布啡0.2 mg/kg组相比，纳布啡0.3 mg/kg组内脏痛评分未明显降低。随着纳布啡剂量的增加，其镇痛效应并未提高，但纳布啡0.3 mg/kg组患者术后切口痛NRS评分增加，可能与纳布啡过度拮抗舒芬太尼的镇痛作用，影响了其对切口痛的镇痛效果有关。本研究也存在一定的局限性，纳入研究对象较少，且未对患者进行后期随访。

综上所述，0.2 mg/kg纳布啡可减轻妇科腹腔镜手术患者全身麻醉苏醒期舒芬太尼所引起的呼吸抑制，并提高镇痛效果，有利于早期拔管。