奥氮平对青少年精神分裂症患者甲状腺功能、泌乳素及尿酸的影响

李 超 牛耕耘 何夏月 刘增训

精神分裂症是一种复杂的神经发育障碍，影响到世界上1%的人口[1]。通常在成年早期发病，儿童期和青春期发病较少。自1990年以来，第二代抗精神病药(SGAs)已成为精神分裂症患者最常见的治疗方法[2]。与第一代抗精神病药物相比，SGAs诱导的锥体外系不良反应较少[3]。在SGAs中，奥氮平在我国精神分裂症患者中使用非常普遍。然而，奥氮平在治疗精神分裂症起效的同时伴随着代谢综合征的发生，并与糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯和体质量的增加有关[4，5]。甲状腺激素在调节基础和总能耗中起着重要作用[6]。在慢性精神分裂症患者中，甲状腺激素检测结果通常是异常的[7，8]。奥氮平通过多巴胺2(D2)受体阻断可增加促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激的促甲状腺素(TSH)水平[9]。研究表明，接受奥氮平治疗的日本女性精神分裂症患者的泌乳素变化较男性显著[10]。奥氮平可能是通过D2受体亲和力来诱导泌乳素水平升高[11]。目前，奥氮平对血清尿酸影响的研究较少。本研究的主要目的是分析奥氮平对青少年精神分裂症患者常见指标(包括甲状腺激素、血清尿酸和血清泌乳素)的影响，为奥氮平用药后这些常见指标变化提供参考意义。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年5月1日～2019年12月1日在山东省精神卫生中心住院治疗的青少年精神分裂症患者。本研究获得了山东省精神卫生中心伦理委员会的批准，所有研究对象均签署了知情同意书。纳入标准：(1)年龄14～19岁；(2)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)关于精神分裂症的诊断标准，疾病诊断由两名主治医师及以上资质的医师做出；(3)过去3个月内未服用任何抗精神病药物；(4)无甲状腺疾病、痛风、垂体瘤等疾病。排除标准：(1)合并其他精神疾病者；(2)入院检查甲状腺功能、尿酸异常者；(3)严重躯体疾病者；(4)既往使用奥氮平无效者；(5)服用毒品及成瘾药物者。共收集60例青少年精神分裂症患者，4例因食欲增加终止治疗，3例因治疗效果不明显退出治疗，最终收集53例。其中男25例，女28例，平均年龄(16.32±2.87)岁，平均奥氮平治疗剂量(15.10±5.76)mg/d。

1.2 方法

1.2.1 药物用法 使用奥氮平单药治疗，起始剂量5 mg/d，在10 d之内逐渐增加到治疗剂量10～20 mg/d，共观察4周。除苯海索和劳拉西泮外，不合并使用其他药物。当出现锥体外系反应时，加用苯海索；出现睡眠困难时，加用劳拉西泮，使用时间不超过7 d。

1.2.2 血样收集及检测 在入院次日和治疗后第4周末收集空腹静脉血，采血前禁食8 h以上，采血时间为6：00～7:00。血样离心后保存至-40℃冰箱，使用化学发光免疫分析法测量甲状腺功能五项[总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)]、血清尿酸和血清泌乳素。

2 结果

2.1 治疗前后甲状腺功能、尿酸、泌乳素各项指标比较 青少年精神分裂症患者在奥氮平单药治疗4周后，TT4、FT3、FT4水平较治疗前下降(P<0.05)，TSH和血清泌乳素水平较治疗前升高(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后甲状腺功能、尿酸、泌乳素各项指标比较

2.2 治疗前后甲状腺功能、尿酸、泌乳素各项指标变化与基线值之间的相关性 治疗前后TT3水平变化与基线时TT3、FT3和TSH水平呈负相关(P<0.05)；治疗前后TT4水平变化与基线时TT4和FT4水平呈负相关，与基线时TSH水平呈正相关(P<0.05)；治疗前后FT3水平变化与基线时TT3、TT4、FT3和FT4水平呈负相关(P<0.05)；治疗前后FT4水平变化与基线时TT4、FT3和FT4水平呈负相关，与基线时TSH水平呈正相关(P<0.05)。治疗前后血清尿酸水平变化与基线时尿酸水平呈负相关(r=-0.69,P<0.01)。治疗前后血清泌乳素水平变化与基线时血清泌乳素水平呈负相关(r=-0.39,P<0.01)。见表2。

表2 治疗前后甲状腺功能各项指标变化与基线值的相关性(r)

2.3 治疗前后甲状腺功能、尿酸、泌乳素各项指标变化的影响因素 以患者性别、年龄、奥氮平剂量、基线时TT3、TT4、TSH、FT3、FT4水平为自变量，以奥氮平治疗前后TT3、TT4、TSH、FT3、FT4水平的差值为因变量，进行逐步多元线性回归分析。当治疗前后TT3的差值为因变量时，基线TT3水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的52%(R2=0.52)；当治疗前后TT4的差值为因变量时，基线TT4、FT4水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的41%(R2=0.41)；当治疗前后FT3的差值为因变量时，基线FT3水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的50%(R2=0.50)；当治疗前后FT4的差值为因变量时，基线FT4水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的62%(R2=0.62)。见表3。以患者性别、年龄、奥氮平剂量、基线时尿酸水平为自变量，以治疗前后尿酸的差值为因变量，进行逐步多元线性回归分析，基线尿酸水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的48%(R2=0.48)。以患者性别、年龄、奥氮平剂量、基线时泌乳素水平为自变量，以治疗前后泌乳素的差值为因变量，进行逐步多元线性回归分析，性别、年龄、基线泌乳素水平进入线性回归方程且能解释因变量总变化的36%(R2=0.36)。见表4。

表3 治疗前后甲状腺功能各项指标变化的影响因素回归分析

表4 治疗前后尿酸、泌乳素变化的影响因素回归分析

3 讨论

本研究显示甲状腺激素在奥氮平单药治疗4周后有明显的变化。奥氮平是一种非典型的抗精神病药物，其对甲状腺功能的影响可以通过中枢作用，也可以通过外周作用。在本研究中，短期治疗后TSH水平升高，这可以从奥氮平对中枢的作用来解释，即奥氮平通过D2受体阻断进而提高对TRH的刺激来升高TSH水平[9]。最近的一项研究表明，较低的FT4水平与奥氮平的使用有关[12]。此次对FT3、FT4和TSH的研究结果与Bunevicius R等[13]的研究结果一致，证明抗精神病药物治疗与FT3、FT4水平降低及TSH水平升高有关。在本研究中，治疗前后TT3、TT4、FT3和FT4指标的变化与基线值存在相关性，这也与Bunevicius R等[13]的研究结果一致。Gabay C等[14]报道甲状腺激素结合蛋白是急性期蛋白。超过99%的T3和T4与血浆蛋白结合，只有约0.4%的T3和0.04%的T4是游离的。炎症在精神分裂症发病中起作用，并可能影响蛋白质结合的激素浓度。因此，在本研究中，治疗前后TT3和TT4的差值分别与基线时TT3、TT4水平呈负相关，这一结果可能与精神分裂症炎症机制相关，下一步研究炎症因子与甲状腺功能相关性具有重要意义。多元线性回归分析发现性别、年龄和奥氮平剂量对甲状腺激素变化的影响不大。然而，Bunevicius R等[13]发现，性别和年龄是FT3浓度变化的预测因素。这种不一致可以用两个原因来解释：第一，在Bunevicius R等[13]的研究中，一些患者联合使用抗抑郁药和其他的抗精神病药物，但本研究中患者仅服用了一种药物；第二，本研究人群是青少年，但Bunevicius R等[13]的研究人群是成年人。虽然在临床诊疗过程中，大部分青少年精神分裂症患者在使用奥氮平前后甲状腺功能都处于正常范围，但仍不能忽视奥氮平对甲状腺功能的影响。

本研究发现青少年精神分裂症患者治疗4周后，血清泌乳素水平会升高。Yang F等[15]也得出了类似的结论：使用奥氮平治疗12周后，患者血清泌乳素水平升高。与利培酮引起的泌乳素升高相比，奥氮平引起的升高是短暂的、轻微的[16，17]。两项研究指出，奥氮平在精神分裂症长期治疗中不会影响血清泌乳素水平[17，18]。然而，一项Meta分析[19]发现，接受奥氮平治疗的儿童人群(18岁以下的儿童)与接受安慰剂治疗的儿童相比，任何时候血清泌乳素的变化都要大得多。本研究探讨了短期奥氮平治疗对青少年精神分裂症患者血清泌乳素的影响，至少可以说明，在短期奥氮平治疗下，血清泌乳素水平会升高。今后研究奥氮平长期治疗对青少年精神分裂症患者泌乳素的影响是必要的。在本研究中，性别、年龄和基线血清泌乳素水平是治疗前后血清泌乳素变化的预测因子。短期奥氮平治疗后女性青少年患者的泌乳素水平变化大于男性，这一结果与Yasui-Furukori N等[17]的研究是一致的，他们证明性别是奥氮平治疗后泌乳素水平变化的预测因子，女性的泌乳素水平变化大于男性。然而Yasui-Furukori N等[17]的研究发现年龄并不是奥氮平治疗后泌乳素水平变化的预测因子，这一结果与本研究不同。这种不同的结果可能与不同的研究人群有关，本研究的对象是青少年人群，而Yasui-Furukori N等研究的是成年人。青少年女性泌乳素水平变化较男性大可能与青少年女性生长发育也有一定的关系。因此，在使用奥氮平治疗青少年精神分裂症时，不要忽视其对血清泌乳素的影响，同时也要关注性别和年龄的差异。

仅有少数研究探讨了奥氮平对血清尿酸水平的影响。本研究表明青少年精神分裂症患者在奥氮平治疗4周后，血清尿酸水平无变化。此结果与Kryzhanovskaya L等[20]的研究结果不同，他们证明，在奥氮平治疗6周后，青少年精神分裂症患者血清尿酸水平升高。这种不同的结果可能与研究人种、研究时长不同有关。进一步研究不同奥氮平治疗时间对血清尿酸水平的影响是有意义的。本研究发现治疗前后血清尿酸水平变化与基线时血清尿酸水平呈负相关。因此，即使尿酸检测在正常范围，尤其是尿酸的首次检测并无异常时，也不应该忽视奥氮平对青少年精神分裂症患者尿酸水平的影响。

本研究存在一些局限性。第一，缺乏未经抗精神病药物治疗的患者作为对照，很难区分甲状腺激素、尿酸和泌乳素的变化是由奥氮平的治疗还是精神病本身的缓解引起的。第二，研究时间不够长，不能更好地动态评估这些指标的变化。第三，研究样本量较少。考虑到这些局限性，对青少年精神分裂症患者进行大规模、精心设计、长时间多时间点的后续研究可以对本研究进行验证和补充。

综上所述，对青少年精神分裂症患者短期奥氮平治疗的研究表明，奥氮平会引起甲状腺功能和泌乳素水平的改变，对尿酸影响不大；TT3、TT4、FT3、FT4、血清泌乳素和血清尿酸水平的变化与各自的基线水平有关；年龄和性别对泌乳素的变化也有一定的影响；因此精神科医师在临床诊疗中需要综合考虑奥氮平对青少年精神分裂症患者甲状腺功能和泌乳素的影响，更合理地使用奥氮平。