左甲状腺素片及生长激素治疗特发性矮小儿童疗效及对血清IGF-1和IGFBP-3水平影响

马 勇， 王继锋， 张 微

(安徽省第二人民医院儿科， 安徽 合肥 230011)

特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)是指身高低于正常同龄、同性别、同种族人群2个标准差SD以上的一种疾病，该病是造成儿童矮小的主要原因之一，ISS发病原因不明，临床上ISS患儿无生长激素缺乏及其他病理性变化[1]。ISS发病率虽然不高，但发病时若不进行及时有效的干预，会导致患儿成年最终身高处于第3百分位之下，不仅对儿童正常生长发育产生影响，也会造成极大的心理负担[2]。2003年，美国食品与药品管理监督总局首次批准重组人生长激素可用于ISS疾病的临床治疗，使得该药物在相关领域内得到广泛应用，并取得了一定的疗效，但同时也暴露了许多安全问题，如增加了糖代谢失调、甲状腺功能低下、心血管改变等发病风险，因此，如何优化ISS治疗方式迫在眉睫[3]。左甲状腺素片是一种甲状腺激素补充剂，对矮小症有一定的治疗作用，甲状腺激素类药物联合生长激素能够很好的解决甲状腺功能低下问题的同时，发挥刺激生长的作用，但两药联用在特发性矮小症儿童的治疗效果还鲜有报道。故本研究针对ISS儿童采用左甲状腺素片联合生长激素治疗，观察疗效，并探索其对血清IGF-1和IGFBP-3水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2014年6月至2018年7月于我院治疗的特发性矮小儿童110例。纳入标准：根据相关诊断标准，入选患儿身高均低于同年龄、性别的正常群体至少2个标准差；入院常规检查无全身性、血液性、分泌性及染色体异常疾病；治疗前患儿每年身高增长<4cm；患儿年龄在4～16岁；患儿精神正常。排除标准：患儿对所试药物过敏；患儿存在严重肝肾功能障碍；患儿合并其他严重疾病。将这110例患儿按入院顺序奇偶性分为观察组(奇数组)与对照组(偶数组)，每组55例，观察组与对照组在性别、年龄、骨龄、身高落后及骨龄落后资料差异不具统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2治疗方法：咨询两组患儿的出生史、生长发育史及饮食营养状况，给予所有患儿营养支持，并嘱咐其适当运动。在此基础上，对照组给予重组人生长激素注射液(商品名：赛增；长春金赛药业有限责任公司；国药准字S20070017，规格：30IU/支)，青春期前患儿，0.12～0.15IU/(kg·d)，每晚一次皮下注射；青春期患儿，0.15～0.17IU/(kg·d)，每晚一次皮下注射。观察组给予左甲状腺素片与生长激素联合治疗方案，其中，重组人生长激素用法用量同对照组，左甲状腺素片(商品名：优甲乐；Merck KGaA；注册证号H20140051，规格：50g×100片)采用温水口服，根据说明书及患者病情临床检查给予相应剂量，1次/d。两组患儿均进行12个月的治疗，并于治疗后3、6、12个月进行相关指标的检测。

1.3观察指标：①生长效应：分别于治疗前及治疗3个月、6个月、12个月由同一位医师采用同一测量仪器，比较两组患儿的身高、体重、骨龄与生长速率。②甲状腺功能比较：分别于治疗前及治疗3个月、6个月、12个月收集两组患儿血清样本，采用化学发光免疫法测定比较促甲状腺激素(TSH)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)水平。TSH、FT3、FT4的正常值范围分别为0.49～4.91mIU/L，3.28～6.47pmoL/L，7.64～16.03pmoL/L。③血清胰岛素指标：分别于治疗前及治疗3个月、6个月、12个月收集两组患儿血清样本，采用酶联免疫吸附法测定比较血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平。④不良反应发生率：记录并比较治疗期间两组患儿不良反应发生状况。

2 结 果

2.1两组患儿生长效应比较：两组患儿治疗第6、12个月的身高、体重、骨龄及生长速率较治疗前均显著上升(P<0.05)，且观察组治疗第3、12个月的生长速率与治疗第12个月的体重均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿生长效应比较

2.2两组患儿甲状腺功能比较：两组患儿治疗第3、6、12个月的TSH水平显著降低(P<0.05)，FT3及FT4水平显著上升(P<0.05)，且观察组治疗后与对照组比较差异显著(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿甲状腺功能比较

2.3两组患儿血清胰岛素指标比较：两组患儿治疗第3、6、12个月的血清IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前均显著升高(P<0.05)，且观察组IGF-1水平与同时间点对照组相比差异显著(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿血清胰岛素指标比较

2.4不良反应:治疗期间，两组患儿不良反应发生率分别为10.91%和9.09%，不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患儿不良反应比较n(%)

3 讨 论

特发性矮小病因复杂，其机制尚未完全清晰，现代医学利用分子生物学技术发现特发性矮小患儿发病受生长激素/胰岛素样生长因子轴(GH/IGFs)功能异常及相关基因突变等多重因素的影响[4]。①GH/IGFs：王斐等[5]以ISS患儿与正常儿童为研究对象，发现ISS患儿血清IGF-1、IGFBP-3、GHR水平明显低于正常组，提示ISS患儿体内GHR敏感度低，结合GH能力弱；王平等[6]研究发现ISS患儿生长激素分泌状态与LP、IGF-1、IGFBP3水平相关，生长素与胰岛素生长轴相互作用调控儿童生长发育，进一步说明GH/IGFs功能异常，造成IGF-1分泌不足，骨骼形成能力低下，矮小症发生。②基因突变：大量研究表明，ISS患儿体内GHR、IGG-IR基因异常、SHOX基因缺陷、IGFALS基因突变及相关增强子的缺失均会导致生长障碍的发生[7]。重组人生长激素由重组DNA技术合成而来，其氨基酸序列组成与人体脑垂体分泌的生长激素完全一致，具有丰富的生理功能。外源补充生长激素能升高患儿体内GH水平，增加GH与GHR受体合成几率，可有效促进骨骼快速生长，本研究中，两组患儿采用重组人生长激素皮下注射后，身高、体重、骨龄及生长速率均显著增加，证实其有效性。

甲状腺是人体最大的分泌腺，其主要功能为合成、储存及分泌甲状腺素，促进蛋白质、脂肪的溶解，增加全身组织细胞氧消耗和热量的产生，调节人体正常的生长发育及组织分化，此外，其在促进神经系统的发展发育方面也有着十分重要的意义。本研究中，对照组患儿在接受重组人生长激素治疗后，甲状腺功能指标TSH显著降低，FT3及FT4显示上升，分析原因主要在于，ISS可能是由生长激素不敏感引发的疾病，当外源补充生长激素后，患儿体内生长激素水平迅速升高，人体内的下丘脑平衡调节机制发挥作用，诱使下丘脑生长抑素大量分泌，降低了患儿体内基础生长激素水平，并刺激TSH水平下降。张炫炜等[8]以ISS患儿为研究对象，探索了重组人生长激素对糖脂代谢及甲状腺功能的影响，所得结果与本研究得出的结论一致。本研究中，研究组患儿采用左甲状腺素片与生长激素联用的治疗方案发现，生长效应及甲状腺功能均优于对照组，原因在于左甲状腺素片为人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠，其进入人体后能转变为活性极强的T3物质，在一定程度上改善了甲状腺功能后退的影响，并且进一步加快了患儿体内代谢及生长发育。

IGF-1被称为“生长激素介质”，对于促进婴儿的生长发育及维持成年人正常代谢有着十分重要的意义；IGFBP-3由游离的IGF-1与IGFBP结合而来，其正常分泌能调控多种细胞的生长和凋亡。近年来，越来越多的研究表明ISS患儿体内IGF-1和IGFBP-3水平均显著低于正常儿童，致使患儿生长发育受阻，而生长激素能刺激肝脏局部分泌合成IGF-1，调节血液中IGF-1浓度，并通过与相关蛋白的结合缓慢释放IGFBP-3，促使IGFBP-3水平升高，在一定程度上促进了患儿细胞生长与骨骼发育。故本研究中，对照组患儿在应用重组人生长激素治疗后，IGF-1与IGFBP-3水平均显著上升，而观察组治疗后与对照组相比差异更显著的上原因在于IGF-1与IGFBP-3的分泌直接或间受甲状腺功能的影响，左甲状腺素片的使用，改善了甲状腺功能，进一步增加了IGF-1与IGFBP-3的水平。此外，本研究两组患儿治疗期间均为发生严重不良反应。

综上所述：左甲状腺素片联合生长激素治疗特发性矮小儿童，与单用生长激素治疗相比，疗效更好，可提升患儿生长效应，改善甲状腺功能，增加血清IGF-1和IGFBP-3水平，是一种值得推广的治疗方法。