补充双歧杆菌四联活菌片对糖尿病性骨质疏松患者骨代谢指标影响的研究

宋永坡 郭英欣 李嘉萍*

1．吉林市中心医院内分泌科，吉林 吉林市132000

2．吉林市人民医院，吉林吉林市132000

随着老龄化社会的到来，骨质疏松症和糖尿病已成为影响老年人身体健康和寿命的主要疾病。2型糖尿病性骨质疏松致死、致残率的逐年增加越来越引起人们的广泛关注，如何预防和治疗2型糖尿病性骨质疏松成为当前医学研究的重要课题。目前治疗骨质疏松的靶点仍以抑制骨吸收为主，促进骨形成的药物相对较少，其安全性也有待评估，从不同靶点对骨质疏松进行治疗成为临床的一种迫切需求，探讨骨质疏松药物治疗的新靶点成为目前治疗的重要课题。多项研究［1］证实2型糖尿病患者肠道内存在菌群失调，主要表现为肠杆菌科细菌数量增加，双歧杆菌和类杆菌的数量减少，血糖水平越高，菌群失调表现得越显著。因此，本次研究将探讨补充益生菌是否能改善骨代谢标志物及骨密度。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月至2017年12月在我院内分泌科门诊检查或住院的2型糖尿病性骨质疏松患者200例，年龄≥50岁，随机分为实验组100例(其中失访、自动退出19人)、对照组100例(其中失访、自动退出24人)。实验组年龄(68.20±12.78)岁，男性12例，女性88例，体质量指数(25.21±2.55)kg/m2;对照组年龄(69.76±12.09)岁，男性10例，女性90例，体质量指数(26.90±2.39)kg/m2。两组之间用药前性别、年龄、体质量指数、骨密度T值、维生素D、骨钙素、尿钙肌酐比、总1型胶原氨基端延长肽、血糖、糖化血红蛋白相比，差异均有统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准:所有受试者均符合关于对2型糖尿病及骨质疏松症患者的诊断标准，年龄≥50岁，无骨折、严重的心脑血管疾病、恶性肿瘤及肝肾损害。糖尿病患者均给予降糖药物使糖化血红蛋白控制在7%以下。

1.2.2 骨密度测定及实验数据检测:采用美国Osteometer MediTech公司的DTX－200双能X线前臂骨密度仪，测定受试者双侧前臂骨密度并取平均值。维生素D、骨钙素、总1型胶原氨基端延长肽均通过金域检验公司的产品进行检验。

1.2.3 给药方法:对照组患者采取常规补充钙剂(钙尔奇D，300 mg/片，每日2次口服)及维生素 D(骨化三醇，0.25 μg/片，每日一次，晚饭后口服)治疗;实验组患者在采取常规补充钙剂(钙尔奇D，300 mg/片，每日2次口服)及维生素 D(骨化三醇，0.25 μg/片，每日一次，晚饭后口服)基础上给予加服双歧杆菌四联活菌片(0.5 g/片，每次3片、每日 3次口服)。于治疗后3个月、6个月、12个月观察受试者骨钙素、尿钙肌酐比、总1型胶原氨基端延长肽、维生素D、骨密度、糖化血红蛋白水平，进行统计学分析。

1.4 统计学处理

应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，所有的数据采用均数±标准差(珋x±s)来表示，组间均数比较应用方差分析，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

用药后3个月、6个月、12个月分别测量全部受试者的骨钙素、尿钙肌酐比、总1型胶原氨基端延长肽、维生素D、糖化血红蛋白水平并记录，第12个月时测量骨密度。实验组、对照组干预后分别与用药前相比较进行统计学分析。结果显示，实验组与用药前比较，骨钙素、维生素D、骨密度水平均升高，差异有统计学意义;对照组与用药前比较，维生素D水平升高，差异有统计学意义;对照组与用药前比较，骨钙素、骨密度差异无统计学意义。尿钙肌酐比、总1型胶原氨基端延长肽与用药前比较，两组比较差异均无统计学意义;干预后实验组骨钙素、骨密度明显升高，与对照组比较，差异有统计学意义。实验组与对照组干预后糖化血红蛋白均下降，差异有统计学意义;干预后，实验组与对照组比较糖化血红蛋白，差异无统计学意义。见表1。

3 讨论

糖尿病性骨质疏松症是指在糖尿病病理生理过程中出现的骨量减少、骨骼微结构破坏、骨骼脆性增加，被认为是糖尿病的慢性并发症之一。2型糖尿病患者骨质疏松的发病机制可能与峰值骨量获得不足、血糖控制不佳、晚期糖基化终产物的堆积、胰岛素缺乏或作用不足以及糖尿病各种慢性并发症等相关，某些抗糖尿病药物也可能对骨骼具有副作用。因此，糖尿病性骨质疏松症带来的后果是更加严重的［2］。

2型糖尿病患者肠道内存在菌群失调，主要表现为肠杆菌科细菌数量增加，双歧杆菌和类杆菌的数量减少，血糖水平越高，菌群失调表现得越显著［1］。受试者血糖均较高，考虑存在明显菌群失调。双歧杆菌四联活菌片主要补充婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌。

本研究实验组骨钙素水平高于对照组，表明补充双歧杆菌四联活菌片后能够升高骨钙素水平，增加骨密度。骨钙素是由骨和牙齿中非增殖期成骨细胞特异合成和分泌的一种体内含量最多的非胶原骨基质蛋白，骨钙素包含3个维生素K依赖的γ－羧基谷氨酸蛋白，因此又被称为骨γ－羧基谷氨酸蛋白。大多数学者研究［3－4］认为骨钙素的主要功能是维持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石的形成，抑制生长软骨的矿化速率，因此是反映骨转换的一项生化指标，是骨形成的重要生化标志物。近期研究［5］发现骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体有化学诱导作用，参与破骨细胞的趋化与分化，具有调节骨吸收的作用。研究［6］表明，血清中骨钙素水平与骨中骨钙素水平呈正相关，当骨转换升高，血中骨钙素水平也升高，反之血中骨钙素水平下降，因此测量血中骨钙素水平可以反映骨的形成状况。补充双歧杆菌四联活菌片后血清骨钙素水平升高，推测可能与维生素K有关，天然维生素K1广泛存在于绿色植物及植物油中，维生素K2主要由肠道的双歧杆菌、乳酸杆菌等细菌合成，少量从食物中摄取［7］。2型糖尿病患者肠道内存在菌群失调，双歧杆菌和类杆菌的数量减少，可能会影响维生素K2的吸收。而维生素K2是合成骨钙素的主要成分［8］。

此次研究中实验组补充双歧杆菌四联活菌后骨钙素、骨密度较对照组升高，表明补充双歧杆菌四联活菌可增加骨钙素的含量，增加骨密度。但本研究也存在一定的不足，即未能检验受试者肠道内菌群的变化及维生素K2水平。骨密度的增加是否与补充益生菌后引起维生素K2升高有关，需进一步实验加入证实。

表1 益生菌补充对糖尿病性骨质疏松患者骨代谢标志物、骨密度及糖化血红蛋白的影响Table 1 Effects of probiotic supplementation on bone metabolic markers，bone mineral density and glycosylated hemoglobin in patients with diabetic osteoporosis