低密度脂蛋白胆固醇累积暴露对新发急性心肌梗死影响的前瞻性队列研究

宋永健，杜鑫，郑梦伊，刘盈池，马一涵，李慧心，吴寿岭

急性心肌梗死（AMI）是缺血性心肌病的一种严重类型，也是心血管病患者的重要死因[1-2]。尽管近年来我国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）例数增长趋势平稳，治疗越来越标准化和规范化，但2002～2016年我国AMI 死亡率总体仍呈上升趋势[2-3]。因而探究可改变的AMI 的危险因素并加以控制来达到预防的目的显得尤为重要。AMI与高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等关系密切[4-6]。单次低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）测量值是AMI 的危险因素[7-8]，但单次LDL-C 易受年龄、生活方式、服用降脂药等因素的影响[9-10]，不足以准确地反映长期的LDL-C 水平对AMI 发生的影响。以往基于队列研究发现，包括血压[11]、静息心率[12]、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）[13]在内的心血管病危险因素均存在累积暴露现象，同时证实，危险因素的“累积暴露”与心脑血管事件的关联程度优于危险因素的单次测量值。因而有必要探究LDL-C 累积暴露对AMI 的影响。开滦研究是一个始于2006 年，目前仍正在进行的以功能社区人群为基础的心血管疾病危险因素调查及干预研究，该研究提供了个体重复测量的LDL-C 值并随访了AMI 事件，我们使用这些资料分析了LDL-C 累积暴露与AMI 的关联。

1 资料与方法

观察对象：2006～2007 年（简称2006 年度）由开滦总医院及下属10 家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了第一次健康体检。此后每两年进行一次健康体检，人体测量、生化指标检测均同第一次健康体检。将完成2006、2008、2010 年度开滦集团健康体检者做为本研究的观察人群。纳入标准：（1）完成2006、2008、2010 年度开滦集团健康体检者；（2）3 次健康体检LDL-C 值均完整者；（3）同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：2010 年度健康体检时存在AMI、脑卒中、心力衰竭及肿瘤病史者。完成了2006、2008、2010 年度开滦集团健康体检且LDL-C 资料均完整者55 483 例，排除AMI病史者1 386 例，脑卒中病史者2 268 例，肿瘤病史者316 例，心力衰竭病史106 例，最终纳入统计分析为51 407 例。平均年龄为（52.70±11.92）岁，平均随访时间为（6.84±0.89）年。根据LDL-C 升高累积暴露时间进行分组[0年：37 941例（73.81%）；2年：9 361 例（18.21%）；4 年：3 205 例（6.23%）；6 年：900例（1.75%）]。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会批准。

资料收集：流行病学调查内容、人体测量学指标见本课题组已发表的文献[14]。生化指标测定：所有检查者禁食8 h 以上采集空腹静脉血,离心后取上层血清检测LDL-C、空腹血糖（FBG）、hs-CRP 等。生化指标测定应用日立 7 600 自动生化分析仪（日本，日立公司）检测。操作按试剂说明书严格进行,由专业检验师进行操作。

AMI 的诊断标准：按照全球统一定义诊断标准[15]：（1）心肌酶学标志物（以心肌肌钙蛋白为最佳指标）高于第99 百分位上限参考值；（2）胸痛持续时间≥30 min 等心肌缺血症状；（3）电图出现缺血性改变：新发的ST 段、T 波改变或左束支阻滞；（4）心电图动态变化出现病理性Q 波；（5）存活心肌出现局部运动异常的影像学证据；（6）冠状动脉内血栓的血管造影或尸检鉴定。其中满足1 及2～6 条中任意一条即可诊断为AMI。

LDL-C 累积暴露：LDL-C 升高为LDL-C ≥3.4 mmol/L。LDL-C 升高累积暴露0 年：3 次体检均不满足LDL-C 升高标准；LDL-C 升高累积暴露2 年：3 次体检中仅一次满足LDL-C 升高标准；LDL-C 升高累积暴露4 年：3 次体检中任意2 次满足LDL-C 升高标准；LDL-C 升高累积暴露6 年：3 次体检中均满足LDL-C 升高标准[10,12]。

LDL-C 累积暴露值（cumLDL-C）：cumLDL-C=[（LDL-C1+LDL-C2）/2×time1～2]+[（LDL-C2+LDL-C3）/2×time2～3]，其 中LDL-C1、LDL-C2、LDL-C3分 别为2006、2008、2010 年度健康体检所测LDL-C，time1～2、time2～3为相邻两次LDL-C测量的时间间隔[11]。依据cumLDL-C 三分位进行分组，第一分位组（n=17 140）：cumLDL-C＜8.93 mmol/（L·年）；第二分位组（n=17 160）：8.93 mmol/（L· 年）≤cumLDL-C ＜10.99 mmol/（L·年）；第三分位组（n=17107）：cumLDL-C ≥10.99 mmol/（L·年）。

高血压：收缩压（SBP）≥140 和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或虽然SBP＜140 mmHg 和DBP＜90 mmHg，但正在使用降压药或有高血压病史[16]。

糖尿病：FBG ≥7.0 mmol/L 和（或）虽然FBG＜7.0 mmol/L，但正在使用降糖药或有糖尿病史[17]。

体重指数（BMI）水平：偏低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤BMI ＜24 kg/m2；超重或肥胖：BMI ≥24 kg/m2[18]。

hs-CRP 水平：低水平：hs-CRP ＜1 mg/L；中水平：1 mg/L ≤hs-CRP＜3 mg/L；高水平：hs-CRP＞3 mg/L[19]。

观察随访和终点事件：将完成2010 年度健康体检时间作为随访起点，以发生AMI 或至随访结束（2017 年12 月31 日）为随访终点。每年AMI 事件信息由开滦社会保障信息系统获取，由经过培训的医务人员到上述医院记录。所有诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

统计学方法：健康查体数据均由各医院经统一培训的专人录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2 数据库，采用SAS9.2统计软件进行分析。正态性计量资料以均数±标准差（）表示，计量资料不符合正态分布以中位数（P25，P75）表示，组间差异采用方差分析。计数资料用例（%）表示，组间差异采用χ2检验。采用log-rank 检验比较不同LDL-C 升高累积暴露时间及cumLDL-C 三分位组在随访期间新发AMI 累积发病率的差异。采用多变量 Cox 比例风险回归分别分析不同LDL-C 升高累积暴露时间及cumLDL-C三分位组对AMI 事件的影响，分别删除服用降脂药、降压药、降糖药人群后，重复Cox 模型，进行敏感性分析。以P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同LDL-C 升高累积暴露时间人群基本情况比较（表1）

在不同LDL-C 升高累积暴露时间人群中，年龄、男性、SBP、DBP、2006 年度LDL-C 测量值（LDL-C2006）、2008 年度LDL-C 测量值（LDL-C2008）、2010 年度LDL-C 测量值（LDL-C2010）、FBG、BMI、hs-CRP、高血压及糖尿病检出率、吸烟、饮酒、体育锻炼、服降脂药、服降压药及服降糖药比率差异均存在统计学意义（P＜0.001）。

2.2 不同LDL-C 累积暴露人群的AMI 累积发病率比较（图1）

平均随访（6.84±0.89）年，AMI 的发病密度为11.98 万人年。LDL-C 升高累积暴露0 年、2 年、4年和6 年的AMI 累积发病率分别为0.73%、1.12%、1.50% 和 2.10%，且差异有统计学意义（χ2=36.87，P＜0.001）；cumLDL-C 第一分位组、第二分位组和第三分位组的AMI 累积发病率分别为0.68%、0.89%和1.15%，差异有统计学意义（χ2=23.19，P＜0.001）。

2.3 LDL-C 累积暴露对AMI 影响的多因素Cox 回归分析（表2）

以是否存在AMI（0=否，1=是）为因变量，分别以不同LDL-C 升高累积暴露时间（以累积暴露0年为对照组）及cumLDL-C 三分位组间（以第一分位组为对照组）为自变量，校正性别、年龄、BMI、hs-CRP、高血压、糖尿病、服降脂药、吸烟、饮酒、体育锻炼之后，进行多因素Cox 回归分析，结果显示：与累积暴露0 年相比，LDL-C 升高累积暴露2 年、4 年和6 年的发生AMI 的HR（95%CI）分别是1.28（1.00～1.63）、1.61（1.15～2.25）、2.08（1.23～3.51）；与cumLDL-C 第一分位组相比，其余两组发生AMI 的HR（95%CI）分别1.19（0.91～1.55）、1.39（1.08～1.80）。

为探究LDL-C 累积暴露对AMI 的危害是否受单次LDL-C 测量值的影响，在上述模型的基础上，增加校正2006 年度LDL-C 测量值，结果显示：与LDL-C 累积暴露0 年相比，LDL-C 升高累积暴露2年、4 年和6 年发生AMI 的HR（95%CI）分别是 1.29（1.00～1.65）、1.64（1.13～2.38）、2.15（1.20～3.84）；与cumLDL-C 第一分位组相比，其余两组发生AMI的HR（95%CI）分别1.18（0.89～1.56）、1.37（1.01～1.86）。

表1 不同LDL-C 升高累积暴露时间人群基线情况（2010 年度）比较（）

表1 不同LDL-C 升高累积暴露时间人群基线情况（2010 年度）比较（）

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；LDL-C2006：2006 年度低密度脂蛋白胆固醇测量值；LDL-C2008：2008 年度低密度脂蛋白胆固醇测量值；LDL-C2010：2010 年度低密度脂蛋白胆固醇测量值。*：以中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

表2 LDL-C 累积暴露对急性心肌梗死影响的多因素Cox 回归分析

图1 不同LDL-C 升高累积暴露时间（1A）和不同LDL-C 累积暴露值人群的急性心肌梗死累积发病率（1B）

2.4 敏感性分析（表3）

为了排除降脂药、降压药、降糖药对LDL-C累积暴露与AMI 关联的混杂影响，分别删除服用降脂药、降压药、降糖药人群后，重复Cox 模型，进行敏感性分析。结果显示：在未服用降脂药、降压药、降糖药人群中，相对于LDL-C 升高累积暴露0 年，LDL-C 升高累积暴露6 年发生AMI 的HR（95%CI）分 别 是2.08（1.23～3.52）、2.02（1.03～3.97）、1.92（1.12～3.30）；在未服用降脂药、降压药、降糖药人群中，与cumLDL-C 第一分位组相比，第三分位组发生AMI 的HR（95%CI）分别1.39（1.07～1.79）、1.48（1.09～2.02）、1.33（1.02～1.73）。增加校正2006 年度LDL-C 测量值后，LDL-C 累积暴露对AMI 影响的差异无统计学意义。

3 讨论

基于开滦研究队列，依据多次LDL-C 测量值计算的LDL-C 升高累积暴露时间进行分组，我们发现，LDL-C 的长期变化存在“累积暴露”现象，在不同LDL-C 升高累积暴露时间组，包括年龄、SBP、FBG 等在内的基线资料均存在明显的组间差异（P＜0.001），各组间存在着良好的异质性。因此，LDL-C 与血压[11]、静息心率[12]、hs-CRP 暴露[13]在内的心血管病危险因素一样，其长期变化亦存在“累积暴露”现象。

本研究不仅证明了LDL-C 的长期变化存在“累积暴露”现象，还发现LDL-C 累积暴露是AMI 的危险因素，校正年龄等影响因素后，相对与LDL-C升高累积暴露0 年，LDL-C 升高累积暴露6 年发生AMI 的风险增加了1.08 倍，与cumLDL-C 低暴露者（第一分位组）相比，cumLDL-C 高暴露者（第三分位组）发生AMI 的风险增加了39%，且随着LDL-C升高累积暴露时间及数值的增加，发生AMI 的风险亦呈上升趋势（Ptrend＜0.001），其危害存在明显的剂量效应。LDL-C 累积暴露对于AMI 的发生风险具有一定的预测价值，这进一步证实了LDL-C“累积暴露”现象真实存在，且具有一定的临床诊断意义。

此外，为了探究LDL-C 累积暴露对AMI 的危害是否受单次LDL-C 测量值的影响，我们增加校正了单次LDL-C 测量值，结果发现，累积暴露6年发生AMI 的风险较累积暴露0 年增加了1.15 倍，cumLDL-C 高暴露者（第三分位组）较低暴露者（第一分位组）者发生AMI 的风险增加了37%，而单次LDL-C 测量值对AMI 的影响无统计学意义，由此可见，LDL-C 累积暴露对AMI 的危害，是独立于单次LDL-C 测量值的，且其预测价值优于单次LDL-C测量值。

以往基于队列研究发现，SBP 等心血管危险因素的累积暴露与心脑血管事件的关联程度优于危险因素的单次测量值，这亦支持本研究的结论。首先，干扰单次LDL-C 测量值因素较多，如年龄、生活方式、服用降脂药等[9-10]，单次LDL-C 测量值不足以代表个体长时间的LDL-C 水平；其次，LDL-C升高患者通过改善生活习惯、服用降脂药等方式来使LDL-C 降至理想水平[9-10]，这可以降低因基线LDL-C 升高所引起的AMI 风险[12]，单次LDL-C 测量值对AMI 发病风险的评估未能考虑到LDL-C 变化所产生的影响；最后，动脉粥样硬化是AMI 的主要发病特点[20]，LDL-C 增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素，LDL-C 升高暴露3～4 年可导致动脉粥样硬化，而短期LDL-C 暴露未能检测出上述结果[21-22]，血管的病变的发生需要一定时间的LDL-C 的危险暴露，显然单次测量值无法评估一段时间内LDL-C 升高暴露的危害。本研究克服了单次LDL-C 测量值的诸多局限性，采用多次LDL-C 测量值计算的LDL-C 升高累积暴露时间及cumLDL-C来评估AMI 的发生风险，结果较单次LDL-C 测量值更为可靠。

以往研究发现，服用降脂药[23]、降压药[24]、降糖药[25]可降低AMI 的发生风险。为了排除降脂药、降压药、降糖药对LDL-C 累积暴露对AMI 风险评估所造成的混杂影响，我们进行了敏感性分析，发现LDL-C 累积暴露对AMI 的危害并不受服用降脂药、降压药、降糖药的影响。LDL-C 对AMI 的累积危害是无法通过服用药物消除的。由此可见，减少LDL-C 累积暴露才是降低AMI 发生风险的关键。

本研究不仅为AMI 的预防提供了新的临床依据，也为了解LDL-C 的危害提供了新的途径。因此，在关注单次LDL-C 测量值的同时，也应该进一步关注LDL-C 累积暴露带来的危害。对于LDL-C 升高的患者，应通过改善饮食及生活方式，将LDL-C 降至理想水平，当未达标时应及早应用药物治疗，减少LDL-C 累积暴露时间及cumLDL-C，降低发生AMI 的风险。对于LDL-C 正常的人群，也要通过平衡膳食，提倡健康生活方式，来控制LDL-C 不上升，使LDL-C 保持在理想水平，尽可能降低AMI 的发生风险，从而提高生活质量。

本研究存在一定的局限性：（1）平均随访时间6.84 年，相对较短，可能不足以使终点事件完全发生。（2）研究对象为北方开滦集团人群，不足以代表所有人群，此结果尚有待在其他人群中验证。

总之，LDL-C 的长期变化呈“累积暴露”现象，LDL-C 累积暴露是AMI 的危险因素，且独立于单次LDL-C 测量值。