IDO小分子抑制剂的临床研究进展

王倩

摘 要 吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），可通过抑制T细胞实施免疫调节。目前，已对多个小分子抑制剂进行了临床研究，有朝一日或可用于治疗各种疾病。本文就近期IDO小分子抑制剂的临床试验情况进行综述。

关键词 IDO 临床试验 小分子抑制剂

中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）03-0076-04

Progress of clinical study on IDO inhibitor

WANG Qian*

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Indoleamine 2，3-dioxygenase （IDO） can regulate the immune response by inhibiting T cells. At present， clinical research has been carried out on a number of small molecule inhibitors， which may one day be used for the treatment of different diseases. This article reviews the recent clinical trials of small molecule inhibitors of IDO.

KEY WORDS IDO； clinical trial； small molecular inhibitors

吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），是代谢色氨酸的限速酶，有两个亚型，IDO1和IDO2，随着肿瘤免疫疗法的持续升温，其小分子抑制剂近年来逐渐受到关注。IDO1分布广泛，主要存在于胎盘、肺、大小肠、结肠、脾脏、肝、肾脏、胃和脑中。IDO2到2007年才被发现， 其主要在人体和小鼠的肾脏中表达，另外还存在于附睾、睾丸、肝、卵巢、子宫和胎盘中[1]。IDO2蛋白在氨基酸水平上与IDO1具有43%的同源性，并且IDO1中催化活性所必需的残基在IDO2中也高度保守[2]。此外，早在1936年就发现的一种TDO酶（色氨酸2，3-双加氧酶，tryptophan 2，3-dioxygenase）也沿此途径立体专一性地催化L-色氨酸代谢[3]，其是IDO的同源异构体酶，主要存在于肝脏中，可外围调节色氨酸水平[4]；也存在于脑中，可调节神经组织代谢产物[5]。

目前，研究最多的为IDO1，已有多个化合物进入临床研究阶段。IDO1在肿瘤中高表达，可催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢，使得色氨酸浓度降低，从而影响T细胞的活性，同时，代谢产物喹啉酸具有神经毒性，且犬尿氨酸可与芳香烃受体结合，进而抑制T细胞的免疫应答。因此，IDO通路成为肿瘤免疫疗法的一个潜在靶点[6]。抑制IDO，可将T细胞从免疫抑制中激活，进而治疗与免疫相关的多种类型疾病，如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等。

2017年9月，Incyte公司在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布了IDO抑制剂联合PD-1抗体Keytruda治疗黑色素瘤的Ⅱ期临床数据（NCT02178722），客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月[7]，这一结果吸引了全球研究者的目光，IDO联合PD-1一度被认为是最具潜力的肿瘤治疗方法，Ⅲ期临床结果万众瞩目。然而，2018年4月6日，Incyte/默沙东公司却宣布IDO联合PD-1治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验因未显示出比单用Keytruda优效而提前终止，之后Incyte公司也大大缩减了IDO抑制剂的开发规模，关键性试验由Ⅲ期转为随机Ⅱ期，多个Ⅲ期临床试验相继暂停或中止，IDO抑制剂的研发步入低谷。但是，研究并未完全停止，仍有多家公司在继续研究IDO抑制剂在概念验证试验中作为联合免疫疗法的一个组成部分的潜力，其中包括与不同药物联用的假设，仍有多个临床试验正在招募且有新的试验计划正准备展开，本文就近期仍在招募受试者的IDO小分子抑制剂的临床试验进行简要介绍。

1 Epacadostat （INCB024360）

Incyte公司的IDO抑制剂INCB024360（图1）原本最受关注，也是最早开展临床Ⅲ期试验的IDO抑制剂，具有高度选择性，对IDO1的抑制活性IC50为73 nM， 远远高于对IDO2及TDO的抑制[8]。早在2016年6月，Incyte公司就联合Merck公司在美国开展了针对于无法切除的Ⅲ期/Ⅳ期黑色素瘤患者的临床Ⅲ期试验（ECHO-301，NCT02752074），这项研究旨在评估Epacadostat联合Pembrolizumab（Keytruda）作为一线治疗晚期或转移性黑色素瘤患者的效果、安全性及耐受性，预计于2019年4月完成，主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期。但在2018年4月6日，该试验因未达PFS的主要终点而提前终止[9]。随后，Incyte公司又先后停止了8项Ⅲ期临床试验，适应证涉及非小细胞肺癌（NCT03348904、NCT03322540）、头颈部癌（NCT03358472、NCT03342352）、肾细胞癌（NCT03260894）、和尿路上皮癌（NCT03361865、NCT03374488），其中，一项非小细胞肺癌的临床试验（NCT03322566）由Ⅲ期转为Ⅱ期，处于停止招募受试者状态。目前，Incyte公司正在招募受试者的临床试验有9项，基本都处于临床Ⅰ期或Ⅱ期。其中，有4项处于临床Ⅱ期，适应证为肉瘤（NCT03414229）、胃腺癌、胃食管连接腺癌、复发性食管癌、复发性胃癌、Ⅳ期食管癌、第四阶段胃癌、不可切除的食管癌（ NCT03196232）、转移性胰腺癌（NCT03006302）、恶性卵巢透明细胞瘤和复发性卵巢癌（NCT03602586）；有4项处于临床Ⅰ/Ⅱ期，适应证涉及输卵管癌、卵巢癌、原发性腹膜癌（NCT02166905）、转移性前列腺癌、前列腺癌、前列腺肿瘤、晚期实体瘤、实体肿瘤（NCT03493945）、晚期/难治性实体瘤、淋巴瘤（NCT03322384）、复发性上皮性卵巢癌、复发性输卵管癌、复发性腹膜癌（NCT02785250）；有1项处于临床Ⅰ期，适应证为晚期实体瘤和非小细胞肺癌（NCT03217669）。方案均为联用，主要是与肿瘤免疫类抗体、细胞毒药物、疫苗及放疗联用，如：PD-1单抗Keytruda、PD-L1和TGF-β双抗M7824、雷帕霉素、白介素-15强力激动剂ALT803、TLR9激动剂SD-101、环磷酰胺、DPX-Survivac、DEC-205/NY-ESO-1融合蛋白CDX-1401，李斯特菌疫苗CRS-207、肿瘤疫苗GVAX、和BN-Brachyury等。

从2019年2月美国临床试验网更新数据可以看出，Epacadostat还将开展四项Ⅰ/Ⅱ期临床研究。其中，有两项新增的Ⅱ期临床试验，均与Keytruda联用，适应证分别为肌肉浸润性膀胱癌（NCT03832673）和转移性、复发性及无法切除性头颈部鳞状细胞癌（NCT03823131）；另外，还有一项临床Ⅰ/Ⅱ期试验，联合Avelumab、贝伐单抗及放疗，用于治疗胶质瘤及胶质母细胞瘤（NCT03532295），及一项用于术前常规化疗及放疗（卡培他滨和奥沙利铂）以治疗局部晚期直肠癌患者的Ⅰ期临床研究（NCT03516708）。与Pembrolizumab聯用用于治疗头颈部鳞状细胞癌的一项Ⅱ期临床试验（NCT03325465）自2018年6月21日至今未更新。以上试验均未开始招募受试者。

2 Linrodostat （BMS-986205）

Linrodostat（图2）由百时美-施贵宝公司研发，其原研公司为Flexus Biosciences Inc，是进展最快的IDO抑制剂，在激酶及细胞水平上均展现出优异的活性[10]。目前一项与Opdivo、吉西他滨、顺铂联用治疗肌肉浸润性膀胱癌的临床试验（NCT03661320）处于Ⅲ期，目的在于评估单独使用新辅助标准化疗（吉西他滨、顺铂）对比化疗加Nivolumab（Opdivo）或化疗加Nivolumab/ BMS-986205治疗后继续使用免疫疗法治疗根治性膀胱切除术后肌肉浸润性膀胱癌患者的疗效，预计主要结束时间为2023年11月28日。与此同时，还有6项试验也正在招募受试者。其中，处于临床Ⅱ期的有2项，适应证为膀胱癌及膀胱肿瘤（NCT03519256）和头颈部鳞状细胞癌（NCT03854032）；处于临床Ⅰ/Ⅱ期的有4项，适应证涉及转移性及不可切除性肝细胞癌、肝细胞癌（AJCC v8，Ⅲ期、ⅢA期、ⅢB期，Ⅳ 期、ⅣA期、ⅣB期）（ NCT03695250），专门针对中国患者的晚期癌症（NCT03792750），晚期恶性实体瘤（NCT03459222）、黑色素瘤及非小细胞肺癌（NCT02658890），均与抗体等药物联用，如PD-1单抗Opdivo、CTLA-4单抗lpilimumab、LAG-3单抗Relatlimab 以及卡介苗（Bacillus Calumette-Guerin，BCG）等等。

2019年4月9日，在头颈部鳞状细胞癌患者中进行的编号为NCT03854032的临床Ⅱ期研究正式开始招募受试者，与Nivolumab联用，是一项机会窗口试验，旨在研究给予Nivolumab 加BMS-986205是否比单独使用Nivolumab治疗头颈部鳞状细胞癌患者效果更好。

3 Indoximod

Indoximod（图3）是NewLink Genetics公司的一种竞争性小分子IDO抑制剂[11-12]，其激酶活性低于Linrodostat和Epacadostat，目前有3项临床试验正在招募中。其中1项处于临床Ⅱ/Ⅲ期（NCT03301636），适应证为黑色素瘤，分别与Keytruda和Opdivo联用来比较Keytruda和Opdivo加安慰剂在治疗不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期恶性黑素瘤患者时的疗效、安全性及耐受性。另外2项研究均处于临床Ⅰ期，适应证分别为急性髓性白血病（NCT02835729），多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、神经胶质肉瘤、恶性脑肿瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、弥漫性内源性脑桥胶质瘤及原发性中枢神经系统肿瘤（NCT02502708）等，同样是与药物或放疗联用，联用药物包括Idarubicin、阿糖胞苷、替莫唑胺、环磷酰胺和依托泊苷。目前，该公司没有新的未开始招募受试者的临床研究计划。

除此之外，还有许多处于临床Ⅰ期的IDO抑制剂，如iTeos Therapeutics SA公司的EOS-200271/PF-06840003，用于治疗少枝胶质细胞、星形细胞瘤及恶性胶质瘤的临床Ⅰ期试验（NCT02764151）已结束[13-14]，由于疗效存疑，辉瑞公司终止了与iTeos的合作开发，目前没有新的试验计划。NewLink Genetics公司除上述的 Indoximod外，还有另外两个IDO抑制剂GDC-0919和NLG-802，GDC-0919针对于实体瘤的临床Ⅰ期试验（NCT02048709）早已在2017年2月份就已完成，目前未开始任何新的临床研究；NLG-802用于治疗实体瘤的临床Ⅰ期研究（NCT03164603）[15]正在招募受试者中。芝加哥大学的RiMO-301，用于治疗晚期肿瘤的临床Ⅰ期试验（NCT03444714）正在招募受试者中。Eli Lilly公司的LY3381916， 单独或与抗PD-L1检查点抗体LY3300054联用的Ⅰ期临床试验（NCT03343613）也正在招募受试者中，用于评估治疗实体肿瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌及脑转移患者的安全性。Kyowa Hakko Kirin公司的KHK-2455，与Mogamulizumab联用，用于治疗实体肿瘤及癌症的临床Ⅰ期试验（NCT02867007）正在招募受试者中[16]。

国内恒瑞公司的SHR9146，用于治疗肿瘤、实体癌症和转移性恶性肿瘤（NCT03491631），及迪诺公司的DN1406131，用于治疗晚期实体瘤（NCT03641794）的Ⅰ期临床试验均未开始招募受试者。

综上所述，IDO小分子抑制剂虽然在2018年由于用于治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验未达终点而提前终止，加之随后多个Ⅲ期临床试验也陆续停止或进行调整，致使IDO的研究一度低迷，但是，国际知名药企并未完全放弃这一通路小分子抑制剂的研发，陆续有新的适应证及新的临床试验提上日程，期待在未来的研究中，随着研究的日趋细致和深入，IDO抑制剂能够找到一席之地，在肿瘤治疗中发挥自己的作用。

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