生物钟基因PER与糖脂代谢的研究进展

高中芳

【摘 要】鐘基因PER通过调控代谢途径参与糖脂代谢，对糖脂代谢有着重要的作用。运动训练可以改变PER的时相和表达水平，运动改善慢性疾病机理是否与PER有关尚不确定。本文在总结PER与糖脂代谢的基础上，结合运动与PER的研究现状，展望钟基因PER在运动干预代谢综合征中的研究前景。

【关键词】PER ;糖代谢 ;脂代谢 ;运动

【中图分类号】R587【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）03-09--02

近年来，人们生活习惯的改变，以及工作性质的转变，肥胖、心血管疾病、糖尿病和癌症等代谢综合征的风险增加[1]。传统的风险因素，如过度进食，营养不良和缺乏运动，不能完全解释代谢疾病的高发病率。流行病学和遗传学的研究显示昼夜节律的破坏与代谢综合征相关联。据报道肥胖本身的肝脏、脂肪组织生物钟昼夜节律的幅度减小。一些研究表明生物钟基因PER与高血糖、2型糖尿病、腹部肥胖等疾病密切相关。本研究对生物钟基因PER与糖脂代谢、运动与生物钟基因PER进行综述，展望PER在运动干预慢性代谢疾中的研究前景。

1 生物钟基因PER的概述

Per基因首先在果蝇中发现，根据同源性分析，在哺乳动物中发现有三种同源物，称为Per1，Per2和Per3。PER基因是哺乳动物生命活动中的分子中心和外周节律振荡器的重要元件，在SCN、脑以及肌肉、脂肪、肝脏等外周组织中有表达，PER蛋白能够结合CLOCK/BMAL蛋白二聚体来调节下游基因的表达。哺乳动物的PER不仅在调节钟基因表达中起作用，而且对新陈代谢具有重要影响。

2 钟基因PER与糖脂代谢

人体糖脂代谢紊乱引起的代谢综合征，如肥胖、糖尿病等，严重威胁人类的健康。钟基因PER与机体代谢功能密切相关，糖脂代谢方面起着重要作用。

2.1 钟基因PER与糖代谢

Per2在调解葡萄糖稳态方面也发挥着作用。在动物试验中，PER基因的敲除、突变均会导致机体糖代谢稳态发生改变。ZHAO等研究发现Per2缺陷小鼠通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，胰岛素降解酶受损，增加血浆胰岛素水平。PER基因的突变也会引起糖代谢节律性变弱，在Rev-erbα-/-Per2Brdm1突变小鼠中，肝脏糖原水平的节律性变弱或丧失。PER2参与糖原合成，PER2在喂养和急性禁食期间促进葡萄糖向肝糖原的储存。与野生型小鼠相比，mPer2Brdm1小鼠出现高胰岛素血症、低血糖，空腹肝糖原含量和糖原合成酶水平较低，糖耐量和胰岛素耐量无差异，在正常饮食或高脂肪饮食下均未表现出肥胖倾向的增加。TAO H等通过选择仅具有一种Per基因的模型动物，抑制生物钟基因BmPer抑制糖代谢，糖酵解过程中的产物减少，表明Per基因敲低抑制糖酵解途径[2]。Per1Brd小鼠与WT小鼠相比，出现糖皮质节律受损，体重更轻。在对人类的研究中表明，PER2基因的多态性与空腹高血糖相关，Per210870次要等位基因降低了血浆葡萄糖升高的风险，降低了血浆葡萄糖水平升高的风险[3]。

2.2 钟基因PER与脂代谢

钟基因PER影响脂代谢。Per2Brd小鼠显示出脂质减少，肌肉增加。Per1/2/3的敲除或功能丧失会造成脂代谢紊乱。mPer1/mPer2或mPer2同时或单独敲除都导致较低的小鼠肝脏中的甘油三酯水平。缺乏Per2基因小鼠有血脂异常小鼠脂肪细胞前体细胞含有生物钟，Per3基因的缺失显著增加了体内的脂肪形成。PER蛋白可以对许多核受体进行调节，如 PER2 与PPARα、PPARγ等核受体的调节都相关，例如，PPARγ是脂肪形成至关重要的核受体，在白色脂肪组织中PER2能抑制PPARγ转录活性， 促进褐色脂肪组织特异性基因表达。这可能是Per2-/-小鼠脂质代谢改变血浆，总三酰甘油和非酯化脂肪酸的水平急剧下降的原因之一; PER3与PPARγ作用脂肪生成[4]。与此发现一致，在Per3-/-与野生型小鼠相比身体组成发生了变化，脂肪组织增加，肌肉组织减少。PER1不与PPARγ相互作用或抑制PPARγ。在人类的研究中，PER2基因座位的SNPs与饥饿时饱和脂肪酸水平相关，并能调节循环的血脂调控因子。

3 钟基因PER与运动

运动活动的时间是哺乳动物生理系统的主要有节奏的输出，但是自发的和诱导的运动本身也会影响到组织和多个组织的昼夜节律，包括大脑和外围。最新研究表明，人和动物通过运动可以改变钟基因PER的蛋白表达。Yasumoto Y.等[5]通过对小鼠自由转轮，发现在动物骨骼中，Per1、Per2的峰值水平显著增加，运动组与久坐组相比，Per1、Per2等的时序表达略有不同，在肝脏和白色脂肪组织中相位前移显著。表明运动会影响昼夜节律和PER基因外周表达。在人的研究中，Bessot.N研究表明，几个月的体育锻炼促进了老年人的昼夜节律，提高有氧能力，核心温度振幅。Takahashi M，等研究显示PER3的表达幅度与中度和剧烈的体力活动相关。Yamanaka Y.等研究发现在明亮的光线下进行体育锻炼已经被证明可以加速昼夜节律的恢复。

展望

综上所述，钟基因PER影响不同代谢途径调控糖脂代谢。最新研究也表明运动可以改变PER基因的时相和蛋白表达。运动可能作为时间信号，是生物钟PER基因作用于糖脂代谢的一部分。运动介导钟基因PER时相和蛋白表达调控糖脂代谢的机制，将是未来研究的一个有趣领域。

参考文献

Bae S. A.， Fang M. Z.，et al. At the Interface of Lifestyle， Behavior， and Circadian Rhythms： Metabolic Implications[J]. Frontiers in nutrition， 2019， 6（132.

Tao Hui， Li Xue， Qiu Jian-Feng， et al. Inhibition of expression of the circadian clock gene Period causes metabolic abnormalities including repression of glycometabolism in Bombyx mori cells[J]. Scientific Reports， 2017， 7（46258.

Englund Ani， Kovanen Leena， et al. NPAS2 and PER2 are linked to risk factors of the metabolic syndrome[J]. Journal of Circadian Rhythms， 2009， 7（1）： 5.

朱春水 孙玲， 王来友，郭姣等. 广东药学院学报. 昼夜节律调控糖脂代谢的研究进展[J]. 2016， 3期）： 398-402.

Yasumoto Y.， Nakao R.， et al. Free access to a running-wheel advances the phase of behavioral and physiological circadian rhythms and peripheral molecular clocks in mice[J]. PLoS One， 2015， 10（1）： e0116476.