三氟啶磺隆的合成
2020-03-19丁华平陈素云
丁华平，陈素云
（江苏长青农化股份有限公司，扬州 225200）
三氟啶磺隆是先正达公司于2001年开发的高效磺酰脲类除草剂，化学名称为1-(4,6-二甲氧嘧啶-2-基)-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶磺酰基]脲，主要通过抑制植物体内的乙酰乳酸合成酶的活性，影响支链氨基酸的合成，从而抑制杂草生长达到灭草效果。
三氟啶磺隆可以由中间体3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联得到。后者可以大量得到，前者目前有3条合成路线。合成路线一是选用2-氯-3-羟基吡啶为起始原料，首先选用苄基保护羟基，然后和硫脲反应，接着通入氯气氧化再氨化，最后在钯碳的催化下氢解脱保护得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。合成路线二同样是选用2-氯-3-羟基吡啶为起始原料，首先与对甲苯磺酸三氟乙酯反应，再与硫脲反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶，通入氯气后氨解得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。合成路线三是以烟酰胺为起始原料，首先发生Hofmann降解得到3-氨基吡啶，然后被过氧化氢氧化后氯代得到2-氯-3-氨基吡啶，重氮化后再用三氟乙醇醇解得到2-氯-3-三氟乙氧基吡啶，再与硫氢化钠反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶，用次氯酸钠氧化得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。3条路线相比，合成路线一选用苄基保护羟基，而且脱保护要用贵金属催化，后两条路线步骤较短，不用保护羟基，直接反应。
在已有的合成路线的基础上，笔者同样选用不保护羟基的方法，以2-硝基-3-羟基吡啶为起始原料，首先和甲磺酰氯反应，然后和苄硫醇发生亲核取代，和2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯发生醚交换，再经过次氯酸钠的氧化，氨气氨化得到目标中间体，最后和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联得到三氟啶磺隆。
图1 三氟啶磺隆的合成路线
1 试验部分
1.1 主要仪器与试剂
BrukerAVANCE(核磁共振波谱仪600 MHz)和Agilent 400 MHz；maXis超高分辨飞行时间质谱仪(maXis)。
所用试剂无特殊说明均为市售分析纯试剂，由国药试剂或萨恩化学技术（上海）有限公司提供。
1.2 三氟啶磺隆的合成
1.2.1 2-硝基吡啶-3-基甲磺酸盐的合成
在50 mL的茄形瓶中加入2-硝基-3-羟基吡啶（1.4g，10mmol）、三乙胺（1.39mL，1.3eq）和10mL二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢滴加甲磺酰氯（1 mL，1.3 eq）。滴加完毕后，温度升高至室温反应1.5 h，反应结束后加入少量稀HCl和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得到化合物1为深黄色油状物，质量为2.02 g，不作进一步提纯。
1.2.2 2-（苄硫基）吡啶-3-基甲磺酸盐的合成
在50 mL的茄形瓶中加入化合物1（2.02 g）、苄硫醇（1.29 mL，1.1 eq）和15 mLN,N-二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌。将氢氧化钾（1.9g，1.4eq）溶解于4.4mL H2O中制备30%的氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续冰浴反应1 h，反应结束后将混合液倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到化合物2为淡黄色固体，质量为1.51 g，前两步总产率为51%。试验数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=4.7,1.4 Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,1.4 Hz,1H),7.38(d,J=7.2 Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.08(dd,J=8.1,4.8 Hz,1H),4.47(s,2H),3.17(s,3H).
1.2.3 2-（苄硫基）-3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成
在50 mL的茄形瓶中加入化合物2（1.48 g，5 mmol）、2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯（1.6 g，1.8 eq）、碳酸钾（1.03 g、1.5 eq）、10 mL N,N-二甲基甲酰胺，在120℃油浴下反应2 h。反应结束后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到化合物3为白色固体，质量为1.2 g，产率为80%。试验数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.20(dd,J=4.2,1.9 Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.02-6.99(m,2H),4.44(s,2H),4.35(q,J=8.1 Hz,2H)。
1.2.4 3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺的合成
在100 mL的茄形瓶中加入化合物3（1.49 g，5 mmol）、15 mL二氯甲烷、10 mL浓盐酸，将所得溶液冷却至-5℃，然后缓慢滴加有效氯含量为8%的次氯酸钠（18.5 mL，10 eq），滴加完毕后室温搅拌1.5 h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，旋干后加入10 mL二氯甲烷，冷却至0℃，然后通入氨气20 min，旋干溶剂，柱层析得到化合物4为白色固体，质量为0.78 g，产率为61%。试验数据：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.26(d,J=4.4 Hz,1H),7.83(d,J=8.1 Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,4.5 Hz,1H),7.31(s,2H),4.99-4.91(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 151.01,148.63,141.40,128.53,123.95,122.65,65.79。
1.2.5 三氟啶磺隆的合成
在50mL的茄形瓶中加入化合物4（1.28g，5mmol）、4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶（1.6 g，1.2 eq）、10 mL乙腈，冰浴降温至0℃并缓慢滴加三乙胺（0.8 mL，2 eq），滴加完毕后室温下搅拌1 h，反应结束，旋干溶剂，残液中加入少量稀HCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后柱层析得到化合物5，质量为1.88 g，产率为86%。试验数据：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),10.60(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=8.6 Hz,1H),7.73(d,J=7.5 Hz,1H),5.96(s,1H),4.99(q,J=9.1 Hz,2H),3.85(s,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ172.04,158.26,157.79,151.41,150.89,141.70,127.18,125.64,81.43,66.61,54.33。
2 结果与讨论
在该路线的合成步骤中，最为关键的是第4步化合物4的合成。这一步是氧化反应，选用的氧化剂是次氯酸钠，首先苄硫基团和次氯酸钠发生氧化还原反应，生成亚磺酸中间体，然后氯离子进攻取代得到磺酰氯，因此次氯酸钠作为氧化剂需要过量，得到的中间体磺酰氯再被氨气氨化得到化合物5。首先，在盐酸加入量和反应时间不变时，于-5℃下改变次氯酸钠的加入量，考察次氯酸钠的用量对磺酰氯产率的影响，见表1。
表1 次氯酸钠用量对磺酰氯产率的影响
试验发现，随着次氯酸钠用量的增加，反应产率得到了提高，当次氯酸钠的加入量是反应物的10倍时，生成磺酰氯的产率最高，达到74%，继续提高次氯酸钠的用量对反应产率的影响并不大。
由于这一步是氧化反应，在滴加次氯酸钠过程中，会出现反应体系温度升高的情况，一旦温度升高，就会发生副反应。为了防止副反应对磺酰氯产率的影响，笔者采用低温缓慢滴加的方法。在盐酸、次氯酸钠加入量和反应时间不变时，考察了滴加温度对于磺酰氯产率的影响（表2）。
试验发现，当滴加温度高于0℃时，反应产率较低，可能有副反应发生，当温度降低至-5℃以下时，能有效抑制副反应的发生，产率提高至74%。因此，最终选择滴加温度为-5℃。
表2 滴加温度对反应产率的影响
笔者首先尝试将得到的磺酰氯缓慢滴加至氨水，发现反应效果不佳，原料在长时间的反应条件下都不能反应结束，因此选择将得到的磺酰氯溶解在二氯甲烷中，然后通入氨气氨化，氨化的过程很快，效率很高，因此需要控制通入氨气的时间。在恒定温度为0℃时，通入不同时间的氨气，考察氨化时间对磺酰氯产率的影响（表3）。
表3 氨化时间对磺酰氯产率的影响
试验发现，氨化时间为20 min时的效果最好，收率能够达到82%，继续延长反应时间，反而会使产物转化为杂质，收率降低。
3 结 论
本合成路线主要选用2-硝基-3-羟基吡啶为起始原料，首先经过两步取代反应，然后发生醚交换，再氧化、氨化，最终偶联得到产物三氟碇磺隆。本合成路线反应条件易于达到，可工业化应用。
