欧盟农药原药审批和制剂登记简介

申继忠

(1.上海艾农国际贸易有限公司，上海 220122；2.江苏耘农化工有限公司，江苏镇江212132)

1 原药审批程序

欧盟农药登记分两个步骤，一是在欧盟层面的原药审批，二是在成员国层面的制剂产品登记。

欧盟层面原药审批程序可简述如下：（1）首先向欧盟某成员国提交原药审批申请，该成员国被称为起草评审报告的成员国(RMS)或主审国；（2）RMS确认原药审批之申请是否可以被接受，这需要45 d，如需要提交额外信息，另加3个月时间；（3）RMS准备评审报告草稿（DAR），通常需要12个月，如果需要额外信息，另加6个月；（4）RMS提交DAR给欧盟食品安全管理局（EFSA），再由EFSA将DAR分发给申请人和其他成员国征求评论意见，此过程一般需要2个月；（5）EFSA做出风险评价结论，一般需要4个月；如果需要咨询专家，另加最多1个月；如果需要提交额外信息，则另加5个月；（6）欧盟委员会接受风险评价结论，并经植物、动物、食品和饲料常务委员（SCoPAAFF）投票决定是否批准原药审批申请；最后在欧盟官方杂志上以法规（Regulation）的形式发表结论；此过程需时6个月。

根据欧盟农药新法规（指Regulation(EU)No.1107/2009，以下同），对1个新农药有效成分（原药）的审批，从申请被接受之日起到结论在官方杂志发表需要2.5～3.5年。这个时间是不确定的，实际长度决定于评审的复杂性和资料（卷宗）的齐全程度。在2011年6月14日之前提交的并被认为是完整的申请卷宗则遵守稍微不同的另一个评审程序（即依据法规Regulation 188/2011）。

欧盟原药审批所需资料主要包括：产品鉴定、理化性质和技术特性、分析方法、药效、毒理和代谢、作物中的残留、环境归宿和生态毒理等。

申请原药审批时，须同时提交1个代表性制剂产品的全套资料。

2 原药审批的续展

2.1 原药审批续展程序

欧盟农药新法规第14-20款设定了有效成分在10年有效期过后的续展申请程序，续展程序与初次审批程序类似。RMS和EFSA分担风险评价责任。欧盟发布了续展程序指导文件，以保证申请人进行的研究和测试能遵守统一标准，并保证RMS和EFSA层面风险评价程序的一致性。

欧盟委员会最后负责向SCoPAFF递交评审报告（review report）和执行法规草案（implementation regulation draft）。由SCoPAFF投票决定是否续展有效成分的有效期，最多延长5年。同意续展的，欧盟委员会采纳执行法规并在欧盟官方杂志发表。续展申请一般要求在原药审批到期之前提前3年提出。

主要步骤如下：（1）申请人准备并提交续展申请，所需时间不固定，决定于申请人；（2）RMS检查申请材料的可接受性，需时1个月；（3）RMS进行评审并提交续展评价报告（RAR），需时11个月；（4）EFSA接收到RAR并传递给申请人和其他成员国，并收集他们的评论，需时2个月；（5）EFSA进行专家会议咨询并做出最后结论，至少需要1个月时间，若需要补充材料，增加1个月，RMS评审补充的材料另需2个月时间；（6）EFSA做出最后结论，需时6个月；（7）欧盟委员会决议，由SCoPAFF投票决定是否批准续展，如批准，在官方杂志发表执行法规，需时6个月。

根据欧盟新法规第43款规定，在有效成分续展得到批准之后，拟续展含有该有效成分之制剂登记的，申请者须在有效成分续展后3个月内提出制剂续展申请，有可能需要提交新数据。

2.2 原药审批续展

原药审批获得批准之后有效期为10年。在欧盟农药新法规实行之前，依据欧盟理事会指令Directive91/414/EEC启动了2个原药审批续展计划（active ingredient renewal programme,AIR）。第 1个计划依据法规Regulation EC 737/2007(AIR-1)进行，第2个计划是依据法规Regulation EU 1141/2010(AIR-2)进行。

AIR-2根据法规Regulation EU 1141/2010实施，包括31种原药化合物。另有指导文件（Renewal Guidance on implementation of Regulation EU 1141/2010）规定了附加的程序指导。

在欧盟农药新法规中，原药续展规定体现在14-20款，不包括在AIR-1和AIR-2中的原药。依据欧盟农药新法规在法规Regulation EU 844/2012中给出续展规定。

AIR-3是针对有效期在2013年1月1日到2018年12月31日期间的有效成分150种。

有效成分审批的续展需要提出续展申请才能得到处理。根据法规Regulation EU 844/2012第3（6）款，欧盟委员会发表每个有效成分的续展申请人的名称和地址。申请人的申请必须在法规Regulation EU 844/2012第1（1）款规定的日期之前提交并包括第2款规定的所有材料。欧盟文件SANCO/10148/2014对提交的所有申请进行了综述。

AIR-4是针对有效期在2019年1月1日到2019年12月31日到期的有效成分。详细内容可参见欧盟委员会执行决议Commission Implementing Decision 2016/C 357/05。主审国和辅审国（Co-RMS）之名单发表在法规Regulation EU 2016/183中。根据有效成分的最初有效期及有效成分的特性将它们划分为4组，属于低风险的有效成分以及不能满足审批标准的有效成分予以优先评审，还有一部分有效成分需要延长审批有效期。

申请人必须提前3年提交拟续展的有效成分的续展申请。只有在欧盟委员会收到续展申请之后才能进行评审并延长有效成分的有效期。如果没有收到申请，原有效期保持不变。

同样，欧盟委员会也将发表每个有效成分的续展申请人的名称和地址。申请人的申请必须依法及时提交申请和所需材料。文件SANTE-2016-11734对提交的所有申请进行了综述。

第5次续展计划针对有效期在2022年1月1日到2024年12月31日到期的有效成分。指定的RMS及辅审国名单发表在法规Regulation EU2018/155中。那些被批准可作为替代产品的有效成分将被优先评审，并立即开始。其他一些有效成分有可能需要延长其有效期。工作计划草案SANTE/2018/10048发表了这些有效成分的有效期、应该提交申请的日期、应该提交补充材料的日期等详细内容。

续展步骤如下（与新有效成分审批相似）：（1）准备和提交申请及补充卷宗（需时不固定，决定于申请人）；（2）RMS审查卷宗可接受性（需时1个月）；（3）RMS进行评价并提交评价报告（RAR），需时11个月；（4）EFSA接收到RAR并将RAR分发给各成员国及申请人征求评论，需时2个月；（5）EFSA召开专家咨询会并做最后结论，需时至少1个月；若需要增加资料，另加1个月；评审增加资料另加2个月；（6）EFSA最后做出结论，需时6个月；（7）SCoPAFF就欧盟委员会建议投票，并发布最后的执行法规，需时6个月。

与新原药审批类似，现有原药的续展也需要约2.5～3年。

3 原药等同性认定（中国原药进入欧盟的重要渠道）

不同来源或不同方法生产的相同的有效成分（原药），如果其对环境或健康的危害水平与现有的已获得批准的原药（参比源）相当，那么新来源或新方法生产的原药可被认为与现有的已获批准的原药等同。如果新来源的原药比参比源原药毒害更大，那么必须对其进行风险评价以确定含有该新来源原药的制剂产品能够满足欧盟农药新法规规定的安全标准要求。

欧盟农药新法规第38款说明了原药等同性评价过程，针对化学农药和微生物农药分别有等同性认定指导文件可供参考。

对于普通原药（已无专利保护或专有使用权保护），如果某有效成分（原药）已经在欧盟获得批准，新来源的含有相同有效成的原药也必须获得审批之后才能上市。

新来源的原药首先要经过等同性认定，即由欧盟成员国将新来源的原药之技术标准与现有来源的原药或已经列入新法规之附录1的原药（参比源）之技术标准进行对比。

在进行等同性认定之前，成熟和稳定的生产工艺保证是非常必要的。等同性认定报告会给出工艺过程不稳定或工艺过程控制良好2种评审结果。

等同性认定分2个步骤进行：第1步是化学等同性认定，如果化学不等同则需要进行第2阶段的毒理学等同性认定。

原药等同性认定要求的资料包括：

（1）原药5-批次GLP全分析报告。试验所用原药样品必须是来自近期的大生产，而且要采自非连续的批次。目的是使样品能代表生产过程的稳定性水平。

（2）申请人要从该5-批次全分析报告制定出产品技术标准。该标准要反应生产过程的变化性。标准内容包括有效成分含量和任何含量＞0.1%（w/w）的杂质的最低含量。

（3）对所有含量＞0.1%（w/w）的杂质都必须进行定性鉴定和定量分析。此外，尤其是那些由于毒性问题、生态毒性问题或环境问题而不受欢迎的杂质应该被视为相关杂质。相关杂质的限量可能设定在低于0.1%的水平，而且分析方法必须根据指导文件SANCO/3030/99 Rv4进行验证。

（4）新来源原药有效成分含量不得低于参比源的含量，有效成分含量和杂质限量是标准的关键。

（5）提交技术标准时，还要提交保密信息文件，内容包括生产原料、详细制造过程、杂质情况等。

（6）原药等同性认定的申请须向某一成员国提交，但是其他所有成员国都有权对评审报告提出他们自己的意见，评价报告必须获得同意才能通过评审。

（7）评审的目的是确定新来源原药与参比原药相比是否有不可接受的危害增加。因此需要明确：①是否有新的杂质；② 相关杂质的增加水平；③含量＞0.1%（w/w）的非相关杂质的增加水平。

（8）如果能保证新来源之原药有效成分最低含量不比参比源低，而且没有新杂质或现有杂质含量也没有增加，则新来源原药可被认为与参比源等同。

（9）如果出现新杂质或现有重要杂质或相关杂质含量增加超过可接受水平，那么可能需要提交更多毒理资料，资料要求视具体产品而定。所要求的资料可以是(Q)SAR分析报告、基因（遗传）毒性试验、科学论证和/或毒性数据。对于毒理学数据评价，专家的判断很重要。

毒理学数据要求如表1所示。

表1 毒理学等同性认定对毒理数据的要求

由于参比源产品的资料对新来源的申请人是保密的，因此申请人在提交申请之前无法知道等同性认定的结果。

在技术上被评估为等同是获得欧盟批准的第1步。获得等同性认定并不意味着可以将新来源的原药立即投放到欧盟市场，除非能获得必要的活性物质（原药）数据。

因此，首先要能够获得对有效成分（原药）数据（欧盟农药新法规附录II要求的数据）的访问权。访问授权的获得有不同的方式，如通过付费或不付费获得数据访问授权书（Letter of Access，LOA），或参考过保护期的数据，或者有潜力的申请者自己做出相同的数据卷宗（虽然成本较高，但是有更长的销售时期）。有潜力的申请者还要考虑进行中的有效成分续展计划在未来可能提交的新的可受保护的数据。

在大多数欧盟成员国，新来源必须书面通知相关的政府主管部门。有些成员国要求将拟用于制剂产品的新来源原药正式予以授权。

中国农药原药产品拟出口欧盟市场的，首先须经过等同性认定。

4 欧盟农药制剂（PPP）登记

欧盟农药制剂分区登记体系是为了保证产品在各成员国的登记能协调有效地进行。

欧盟分3个区，即南、中和北区。欧盟国家可以代表本区内的其他国家评价PPP登记申请，有时也能代表所有3个区。欧盟农药新法规制定了PPP登记要求、程序和时间表。

申请者、欧盟成员国、欧盟委员会和欧洲食品安全局(EFSA)可以参与PPP登记评审过程。

根据PPP的预期用途、需要PPP的成员国以及任何现有产品登记的监管状况，可以提交不同类型的申请。

申请人如欲在欧盟获得PPP登记，必须通过植保产品申请管理系统(PPPAMS)向成员国递交申请。这个在线系统管理申请的工作流程，将相关信息上载到一个欧盟范围内登记PPP的公共数据库。

数据卷宗不通过PPPAMS提交，在每个欧盟国家的其他手工流程(例如开发票/收费和评估工作)也不通过PPPAMS。

PPPAMS管理PPP登记申请的工作流程，使申请人和欧盟国家能够在申请过程中彼此沟通，主要是通过更改申请所处的状态达到彼此了解申请进程。

PPPAMS可以在申请过程中根据申请状态的变化情况发通知、发送信息并采取行动等。

PPPAMS并没有取代欧盟国家现有的申请程序，它与欧盟国家在PPPAMS之外运行的其他电子和手工流程联合工作。在下面解释PPP的不同申请类型的表格中，说明了哪些步骤在PPPAMS内部或外部实现。每个成员国都有自己的程序，可以从网络上获取。

以下分别介绍PPP各种类型的登记。

4.1 PPP首次登记

欧盟农药新法规之28-39款解释了PPP登记的要求、内容和程序。

PPP登记申请是按区域进行评估的，但对于某些用途的PPP，欧盟被认为是一个单一区域，某一个成员国便可以代表整个欧盟对该PPP进行评估。这些用途是指：温室用、收获后处理、空的储藏室或容器的处理、种子处理等。因为这些用途不受环境、气候和农业生产条件等的影响。

新的PPP登记程序和之后在欧盟各成员国之间的互认程序可简述如下。

申请人须通过PPP申请管理系统（PPPAMS）提出申请将PPP投放到欧盟某个国家或某些国家之市场。每一个拟投放产品的区域都选择1个该区域内的主审国（zRMS）(如前所述有些用途则由1个成员国代表所有区域进行评估)。

（1）zRMS对申请进行评估；

（2）区域内其他成员国对zRMS的评估发表评论；

（3）zRMS决定是否登记或拒绝登记；

（4）其他成员国决定给予或拒绝登记；

（5）如获登记，而其后申请人希望将同一产品在其他成员国上市的，则须在有关成员国申请“互认”该产品的登记。

申请过程中的某些工作内容是由成员国以手工或电子程序在申请管理系统（PPPAMS）之外进行管理和处置。表2显示了首次登记PPP的申请程序是如何工作的。

表1说明了首次申请PPP登记时，申请人是如何通过PPP申请管理系统向国家主管部门提交申请的。这个流程按照步骤很容易操作，它显示了整个完整的申请流程，并突出显示了在申请管理系统（PPPAMS）之外需要做什么，在PPPAMS之内需要完成什么，以及在流程的每个阶段谁来做什么。

首次进行PPP登记申请，只可由申请人(行业/顾问公司用户)提交。

在提交产品登记和向PPPAMS提交申请之前的任何阶段都可以与zRMS/NCA(主管当局)进行提交前讨论，包括会议和其他电子形式的讨论。

如属分区申请，申请人须填妥分区申请通知书表格(载于区域评价和相互承认指导文件之附录3)，并于提交前6个月确定zRMS。

表2 PPP登记首次申请流程

申请PPP登记需要提交的申请文件见表3。

表3 PPP申请需提交的文件（以英国为例）

4.2 区域间互认

互认使现有登记的持有人将同样的产品以同样的用途在不同区域同等农业条件下的其他国家申请登记。

欧盟农药新法第40-42款解释相互承认的规定、内容及程序，另有指导文件提供了有关该过程的详细信息。

只有在现有的产品登记下，才可在其他成员国申请互认。对于通过申请管理系统获得登记的产品，还可以通过该系统（PPPAMS）申请互认登记。

申请程序的某些部分由成员国经手工或电子程序在PPPAMS之外进行管理和处理。表4显示了应用程序如何工作，以实现PPP的互认。

表4显示了如何向PPPAMS国家主管部门递交互认申请，这个流程按照步骤很容易进行。表4显示了整个申请步骤和说明，并突出了需要在PPPAMS外部完成的工作以及需要在PPPAMS中完成的内容以及谁在这个过程的每个阶段做什么。

在产品登记申请提交之前的任何阶段，申请人与区域报告成员国/国家主管当局(NCA)之间都可以进行互认登记申请提交之前的初步讨论，包括会议和其他电子形式的讨论。

表4 区域互认流程表

4.3 修订或撤销现有的PPP登记

修订PPP登记须遵循与前述首次登记相同的规定及程序。申请人可选择随时撤回登记，撤回请求应提交给有关成员国。如果有迹象表明不再满足登记要求，成员国可以随时审查登记。修改或撤销现有的登记将在未来通过PPPAMS完成。

4.4 PPP登记续展

原药被批准续展后，所有含有该原药的植保产品也必须进行续展评估，以确保产品符合对原药的最新评估，并具有新的科学和技术依据。PPP续展在区域层面上执行，欧盟农药新法规第43款概述了申请的程序和时间表，而随附的指导文件则为这类申请提供进一步的详细资料。

修改或撤销现有的登记也将通过PPPAMS完成。

4.5 PPP应急登记

欧盟农药新法规第53款规定，在特殊情形下成员国可以最多120 d的限制使用和管制使用登记某些产品。这种特殊情形是指遇到任何其他措施无法控制的某种严重危险时需要的应急登记。

在批准应急登记时，需要通知欧盟委员会和所有其他成员国，欧盟委员会可以向欧洲食品安全管理局(European Food Safety Authority)征求意见或寻求科学/技术援助。

应急登记申请应通过PPPAMS递交，这些申请要么由业界提出，要么由成员国提出(如果申请人是种植者、贸易组织或成员国地方当局)。有指导文件提供关于必须提供哪些信息来支持应用程序的进一步细节。

申请程序的某些部分由成员国经手工或电子程序在PPPAMS之外进行管理和处理，表5列出了申请紧急登记的过程。

表5说明了申请应急登记的人是如何通过PPPAMS向NCA提交申请的，申请人或使用者通常有行业或顾问资料，但有时NCA可以代表由于某种原因没有自己帐户的个人提交应急登记申请。必须指出，NCA只能提交用于应急使用的产品。对于所有其他类型的申请，产品只能由申请人(业界/咨询用户)自己创建。

开始处理应急申请需要注意的重要事项：对于应急登记申请，NCA可以绕过其他类型申请所需的正常状态，使NCA能够更快地处理应急申请。在PPPAMS中登记产品和申请之前，申请人和NCA可以进行初步的提交前讨论，这些可以包括会议和其他电子形式的讨论。

表5 PPP应急登记流程表

续表

4.6 小宗作物使用PPP申请

欧盟农药新法规第51款，允许申请将小宗作物应用包括在现有的产品登记中，这项申请将来可以通过PPPAMS提交。

4.7 PPP平行贸易许可证

欧盟的主要支柱之一是在欧盟内部市场进行的货物自由流通。

必须在不构成任何不必要障碍的情况下促进PPP在欧盟内部的自由流通，同时确保现行规定不会对人类健康、动物或环境构成任何风险。

平行贸易许可证允许在一个成员国（原登记成员国）登记的产品被引入另一个成员国（进口成员国），前提是该进口成员国确定有完全相同的产品已在其境内获得登记。现有的简化程序允许平行贸易登记在45 d内完成。

欧盟农药新法规第52款解释了平行贸易申请程序，成员国批准平行贸易许可证的3个基础条件是：（1）提交申请的植保产品在原登记成员国已获登记，而且该产品的参考产品在引进国也已获得登记；（2）原登记成员国登记的产品与进口国的参考产品有相同的组成；（3）平行贸易申请须在进口国提交。

有平行贸易申请指南文件可供参考，未来可以通过PPPAMS申请平行贸易。

根据欧盟规则，从申请之日起至批准、修订或撤回制剂产品登记书，最长需1.5年。这取决于申请的复杂程度和资料的完整程度以及申请的类型。

关于以上各项活动所需时间，这里给出英国的例子供读者参考（表6）。

表6 英国新的PPP登记申请程序（始于2016年6月29日）下各种评价类型所需时间

总之，欧盟农药之原药审批或制剂登记都是一个漫长而细致的工作。本文只是简单介绍，与实际操作可能有相当距离。国内企业一般都需要借助欧盟农药登记专业咨询公司或有能力的客户去完成。希望本文能给读者提供一定的背景知识，从而有利于读者与咨询公司沟通接洽。