探讨齐拉西酮与氯氮平分别联合碳酸锂治疗躁狂症的疗效及安全性

张鹏男

躁狂症是临床精神类病症之一,发病率较高,且该疾病的典型特征为不定性反复发作,复发率高达90%。其临床症状主要表现为热情异常高涨、过度亢奋、情绪极其容易被激怒等,情况严重可并发高度紧张、压抑、妄想等双向情感障碍症,对患者的生理、心理及其家庭以及社会均具有十分严重的不良影响［1,2］。因而对患者给予及时、有效的治疗,稳起其情绪,对抑制不良安全事故的发生、改善患者及其家庭生活质量具有实质性的现实意义。躁狂症的临床治疗中单一用药俨然已经无法满足其治疗需求,联合用药是现阶段临床治疗躁狂症的一线治疗方案［3］。鉴于此,本次研究齐拉西酮、氯氮平分别联合碳酸锂治疗躁狂症的临床疗效及安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年10 月～2018 年10 月本院收治的200 例躁狂症患者为研究对象,随机分为对照组与观察组,各100 例。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①临床确诊为双向性情感障碍型躁狂症；②本研究治疗开展前未服用其他药物治疗；③治疗前躁狂量表(BRMS)评分＞25 分；④患者及其家属均已签署知情同意书。排除标准：①对本研究使用的齐拉西酮、氯氮平、碳酸锂药物具有不良反应者；②具有其他精神障碍症状者；③具有免疫功能缺陷症状者。

1.3 方法 两组患者均给予碳酸锂治疗,给予患者口服碳酸锂(湖南千金湘江药业股份有限公司,国药准字H43020372,规格：250 mg/ 片),初期剂量为500 mg/d,根据临床病情好转情况逐步增加剂量为750～1500 mg/d。在此基础上,对照组患者联合氯氮平治疗,给予患者口服氯氮平(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H20100105,规格：25 mg/片),初期剂量为25 mg/次,2 次/d,根据临床病情好转情况逐步增加剂量为100～250 mg/d。观察组患者联合齐拉西酮治疗,给予患者口服齐拉西酮(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H20061142,规格：20 mg/粒),初期剂量为20 mg/次,2 次/d。两组患者均以1 周为1 个疗程,持续治疗6 个疗程。

1.4 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者治疗后血清神经递质水平、临床疗效及不良反应发生情况。血清神经递质水平检测：治疗后采集患者5 ml 外周静脉血,检测其血清神经递质指标水平,采用TGL-16C 型高速离心机处理其中部分血液标本,以15000 r/min 离心10 min,采用定量检测酶联免疫法检测上清液的神经递质指标水平,指标主要包括DA、5-HT、NE。不良反应主要包括：口干、嗜睡、恶心反呕。采用BRMS 量表评价治疗效果,根据BRMS 减分率将其分为痊愈(≥75%)、显 效(50%～74%)、好转(25%～49%)、无效(＜25%)；总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后治疗后5-HT、NE、DA 水平比较 治疗后,观察组患者5-HT、NE、DA 水平均明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后5-HT、NE、DA 水平比较(,ng/L)

表1 两组患者治疗后5-HT、NE、DA 水平比较(,ng/L)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.2 两组患者临床疗效比较 观察组患者治愈31 例、显效18 例、好转46 例、无效5 例,对照组患者治愈20 例、显效29 例、好转32 例、无效19 例,观察组治疗总有效率为95%(95/100),高于对照组的81%(81/100),差异具有统计学意义(χ2=9.280,P=＜0.05)。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者发生口干5 例、嗜睡8 例、恶心反呕10 例,对照组患者发生口干9 例、嗜睡13 例、恶心反呕19 例,观察组不良反应发生率为23%(23/100),低于对照组的41%(41/100),差异具有统计学意义(χ2=7.445,P＜0.05)。

3 讨论

躁狂症的致病成因主要是由于NE 功能活动反应过度强烈、DA功能活动异常、γ-氨基丁酸水平异常、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及丘脑-垂体-甲状腺轴的功能紊乱等［4,5］。此外,与患者的先天性遗传基因、生活环境、个人心理以及社会压力等各方面主客观因素均呈正相关。现阶段治疗躁狂症,将锂盐或抗惊厥剂丙戊酸盐作为首选药物,但抗精神病类药物针对躁狂发作急性期的治疗却具有十分重要的作用,同时也作为部分患者预防疾病复发的必需药物。李杨［6］的临床研究表明,氯氮平对部分其他类型的难治性双相性精神障碍的治疗效果显著。

齐拉西酮是新型非典型的抗精神病药物之一,是DAD2受体与5-HT2A受体的强效拮抗剂。尤其针对精神分裂症患者,可有效改善其阴性症状、阳性症状、认知功能障碍以及情感型症状等,且不良反应较少。而此药物对DAD3受体具有十分强烈的亲和性,是5-HT1D受体与5-HT2C受体的强效拮抗剂,也是5-HT1A受体的有效兴奋剂。因而,现阶段临床已将其纳入到非典型的抗精神病类药物中,唯有齐拉西酮对5-HT及NE 具有显著的中度抑制效果。但此药物与组胺受体、肾上腺素受体只具有一定的中度亲和性,而对胆碱能的亲和性较差,药物反应进一步可提示齐拉西酮具有引发一定程度的嗜睡、低血压症状的可能性,同时对外周抗胆碱能与中枢均具有一定程度的不良反应。

氯氮平是噻吩苯并二嗪衍生物类药剂,对5-HT2受体活性可起到特异性抑制作用,进而有效改善临床症状。但该药物单一应用存在较大缺陷,且不良反应较多,因其锂盐的镇静作用发生较为缓慢,导致患者治疗依从性较差,且容易导致患者的胃肠道、神经系统等出现不良反应,情况严重可造成锂盐中毒,而最为恶劣的是对患者的精神活动状态不具有可明显感知的不良影响。且常规应用的抗精神病类如吩噻嗪类药物的不良反应发生率相对较高,整体疗效往往不尽人意。

碳酸锂是治疗精神类疾病的一线药物之一,口服后可快速被吸收,通常情况下约1.5 h 药物反应即可达到峰值。碳酸锂可有效改善躁狂症较为明显的临床症状,针对情绪、情感异常等治疗效果十分优异。此药物作用机理为：由控制突触间隙的NE 水平,提高体内白细胞数量而充分发挥药效。而该药物不良反应较多,有效治疗范围存在较大局限性,患者容易出现中毒症状,对患者神经、心血管以及消化等系统造成损伤。因而,药物服用后严格检测血锂浓度是精神科医师临床重点事项之一,治疗期间往往开展多次血锂浓度检测活动,及时进行处理,以切实保障用药的安全性及其临床疗效。

血锂浓度检测的相关研究表明,碳酸锂抑制躁狂症的药理作用机制主要分为以下几点：①锂离子可排空细胞膜磷脂酰肌醇(PI),抑制细胞内三磷酸肌醇(Insp3)循环的形成与其相连发生物的合并；②锂离子可直接影响钾、钠等离子的三磷酸腺苷酶活性反应,对神经元之间细胞膜钠离子的转换效果具有一定程度的调节作用,可有效降低儿茶酚胺类神经递质含量；③碳酸锂具有电生理效果,具体表现在躁狂症的发病期间,由于神经出现一系列迅速的动作电位变化,电脉冲经轴突转移,致使轴突间出现电压梯度差；而此时,电子、锂离子均经不同(且不定性)途径向神经细胞进行负极运动最终实现双向合并,经电子合并后的锂离子,可有效抑制患者神经内的动作电位传导,继而抑制或大幅度缓解躁狂症患者的电流传导活动,躁狂症的极度兴奋期间,锂离子同样可在神经纤维负极与电子进行合并,抑制神经电流传导,进而缓解躁狂临床症状。

而碳酸锂的治疗用药量与血锂浓度之间的连带性,现阶段尚不具有统一标准定论。大量研究表明,通常用药量越大,则血锂浓度越高。但血液中一旦锂浓度过高,可直接损伤患者的神经、肾脏等功能且可发生永久性伤害,加之各患者的耐受性不同,因而不可单方面地开展高剂量化碳酸锂治疗,治疗期间需严格且实时监测血锂浓度,避免发生中毒,将血锂浓度控制在0.50～1.00 mmol/L 为宜,其安全用药剂量应严格控制在0.30 L～1.20 mmol/L。血锂浓度若＜0.30 mmol/L,则表明治疗效果较差；若血锂浓度＞1.40 mmol/L,则可产生不同程度的中毒反应；若血锂浓度处于1.50～2.00 mmol/L 甚至超过此范围即具有生命危险,因而建议：为有效控制躁狂症患者的异常亢奋状态,治疗初期可根据病情适当给予轻量的苯二氮类药物,于用药7 d后,再逐渐减少镇静剂的用药量。本研究中观察组不良反应发生率低于对照组(P＜0.05),可提示本次用药方案是安全的。相关研究证实,躁狂症患者血液、尿液、脑脊液中的NE 可呈活动性持续增加。DA 是NE 产生活动的前提因素物质,存在于下丘脑与垂体中的关键神经递质物,直接影响人们的情绪输出。

本次研究结果显示,治疗后,观察组患者5-HT、NE、DA 水平低于对照组,总有效率高于对照组(P＜0.05)。即表明齐拉西酮可对神经突触摄取NE、5-HT 产生有效抑制作用,进而控制情绪激烈,最终实现抑制躁狂症状发生。本研究患者血锂浓度＜0.60 mmol/L 时,其症状得到显著改善,究其原因是患者体内血锂浓度长期恒定于一定范围内,或患者对碳酸锂的药理作用具有一定程度的敏感反应。此外,部分患者血锂浓度＜0.60 mmol/L,但大部分患者仍旧处于0.50～0.60 mmol/L 范围内。因而尽管血锂浓度在一定程度上可反映药物疗效,但并不能作为判定服药后产生不良反应的标准依据。为明确其中最低且有效的血锂浓度对该疾病治疗的相关性影响,还需对血锂浓度＜0.60 mmol/L患者行进一步延伸分析。

综上所述,躁狂症患者分别应用齐拉西酮与氯氮平联合碳酸锂治疗均具有显著疗效,其中齐拉西酮联合碳酸锂的整体疗效更为突出,可明显降低血清神经递质浓度,患者的精神状态恢复效果优异,安全性高,可作为躁狂症的临床一线治疗方案。