晚期前列腺癌持续与间歇内分泌治疗的疗效和不良反应比较

姜军 李金明 郑国昌 白续国

我国前列腺癌患者发病率虽低于欧美等国家，但近年来呈逐步上升趋势。因该疾病早期临床表现较为隐匿，故大多数患者明确诊断时已属前列腺癌中晚期，错失手术根治的机会。对于中晚期的前列腺癌患者，最有效的治疗方法是接受雄激素阻断内分泌治疗[1]。持续性内分泌治疗临床应用较为广泛，是以往内分泌治疗的主要方式，但越来越多的临床数据表明多数患者治疗后18～24个月会有较大几率进展为去势抵抗性前列腺癌(castration deprevation prostate cancer，CRPC)。基于此原因，越来越多的学者提出用间歇性内分泌治疗替代持续性内分泌治疗。间歇性内分泌治疗是指接受内分泌治疗的患者在治疗一段时间并符合一定标准后可暂时停止内分泌治疗，相关指标回升至界定值后重新开始进行内分泌治疗，如此循环往复达到治疗目的。本研究采取对比分析的方法探讨间歇性与持续性内分泌治疗中晚期前列腺癌的效果和不良反应，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院泌尿外科2014年1月至2019年5月收治的晚期前列腺癌患者为研究对象。纳入标准：(1)患者均接受前列腺穿刺活检，依据病理明确诊断为前列腺癌；(2)前列腺癌临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者；(3)患者入组前均未曾接受内分泌以外其他治疗；(4)患者均在知情情况下自愿参与本研究，并获得医院伦理委员会批准。入组患者114例，年龄53～85岁，平均年龄(67.2±13.5)岁；前列腺特异抗原(PSA)≥20 ng/ml者87例，PSA<20 ng/ml者27例；Gleason评分≥6分者81例，Gleason评分<6分者33例；疾病病理分期；Ⅲ期47例，Ⅳ期67例。见表1。

表1 患者血清PSA、Gleason评分以及病理分期情况 n=114，例

1.2 方法

1.2.1 一般资料采集及分组：患者治疗前记录基数资料，如全身骨显像、腹部+盆腔CT、胸部影像学检查、血常规、肝肾功能、PSA以及睾酮水平等，并于接受治疗后每6个月复查以上检查、检验项目，评估肿瘤进展情况。患者先行6个月的雄激素阻断内分泌治疗[雄激素受体阻滞剂+促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物]。治疗期间记录患者的血清PSA指标变化，对内分泌治疗有效，并且血清PSA指标连续3个月维持稳定在较低水平的患者，选取血清 PSA指标<4 ng/ml或者血清PSA指标下降超过80%的患者，将其随机纳入间歇内分泌治疗组(间歇组)和持续内分泌治疗组(持续组)。

1.2.2 间歇组：患者接受6个月内分泌治疗后且血清PSA指标<4 ng/ml或者血清PSA指标下降超过80%，可暂时停止内分泌治疗，期间监测PSA变化。对PSA<4 ng/ml的患者，再次接受内分泌治疗的标准是：无相关临床症状患者的血清PSA指标>10 ng/ml时，有相关临床症状患者的血清PSA指标升高>20 ng/ml时；对于血清PSA指标下降超过80%的患者，再次接受内分泌治疗的标准是：血清PSA指标升高超过血清PSA最低值20%时。治疗方法：比卡鲁胺(规格50 mg/片)50 mg/次，1次/d。戈舍瑞林3.6 mg，皮下注射，1次/28 d。再次接受治疗后的血清PSA指标下降并维持在较低水平后3个月，可再次停止内分泌治疗。治疗期和随后的间歇期为1个总周期，如此周期循环治疗直至进展为去势抵抗性前列腺癌。

1.2.3 持续组：治疗方法：比卡鲁胺(50 mg/次，口服，1次/d)+戈舍瑞林(3.6 mg，皮下注射，1次/28 d)。入组患者每个月监测PSA、睾酮水平，直至进展为去势抵抗性前列腺癌。

1.2.4 去势抵抗性前列腺癌定义[2]：经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下条件：血清睾酮达去势水平(<50 ng/dl或<1.7 nmol/L)。间隔1周，连续3次PSA上升，较最低值升高>50%。

1.3 指标评价 对比2组患者治疗前和治疗6、9、12、18、24个月后PSA指标的变化，对比2组患者治疗期间发生的不良反应情况，对2组患者治疗前后的生活质量进行评分，并进行对比。生活质量评分使用WHOQOL-100生活质量评分评分标准[3]，分数越高代表生活质量越好。同时评估2组患者在24个月内进展为去势抵抗性前列腺癌的比例。

2 结果

2.1 2组患者一般资料 前期入组的114例晚期前列腺癌患者中，经6个月雄激素剥夺内分泌治疗后有107例PSA明显下降，另外7例PSA无显著变化，后期治疗未入组。采用随机分组将107例晚期前列腺癌患者分组，入间歇组53例，入持续组54例。见表2。

表2 分组后患者PSA、Gleason评分以及病理分期病例资料 例

2.2 2组患者治疗前后血清PSA指标比较 2组患者血清PSA较治疗前均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后6个月时PSA指标降至最低水平，之后随治疗时间PSA虽呈小幅上升趋势，但总体仍处于较低水平。2组间不同治疗时间比较，PSA水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

时间间歇组(n=53)持续组(n=54)t值P值治疗前88.91±17.2786.53±18.490.0360.9366个月0.66±0.48∗0.71±0.42∗0.6100.3279个月0.81±0.62∗0.83±0.68∗0.9320.59012个月1.34±1.15∗1.29±1.16∗0.1680.82618个月2.87±1.89∗2.90±1.83∗0.0930.75824个月6.96±4.55∗7.08±4.43∗0.3550.815

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 2组患者不良反应比较 2组患者治疗中出现的不良反应包括贫血、潮热、乏力、性欲低下等；间歇组总不良反应发生率为20.75%显著低于持续组的38.88%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较 例(%)

2.4 2组患者生活质量评分比较 2组患者于治疗24个月后通过WHOQOL-100生活质量评分进行对比，间歇组患者的各项生活质量指标明显优于持续组，差异均有统计学意(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者WHOQOL-100生活质量评分比较 分,

2.5 2组患者进展为去势抵抗性前列腺癌情况比较 间歇组进展为去势抵抗性前列腺癌的比例为39.62%显著低于持续组的64.81%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者进展为去势抵抗性前列腺癌情况比较 例(%)

注：与间歇组比较，*P<0.05

3 讨论

前列腺癌发病率有明显地域和种族差异性，在我国其发病率虽低于欧、美等发达国家，但其发病率呈现逐步上升的趋势，尤其以城市人口明显[4]。前列腺癌疾病早期通常没有显著临床症状，只有当肿瘤阻塞尿道或侵犯膀胱时会出现下尿路症状，其与前列腺增生症状相似，故目前我国明确诊断并接受治疗的前列腺癌患者，临床分期多以中晚期为主。前列腺癌最理想的治疗为手术切除病灶，但对于晚期前列腺患者而言，已错失接受手术治疗时机，从而使该病的治疗难度及治疗成本明显增加，并严重影响患者的带瘤生活质量和生存期[5]。

前列腺癌的内分泌治疗是指任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗。研究证实，激素敏感性的晚期前列腺癌患者接受全雄激素阻断内分泌治疗效果确切，是首选的治疗方法[6]。以往晚期前列腺癌患者所采用的内分泌治疗方法为持续性内分泌治疗，其治疗目的是使患者的雄激素水平持续维持在较低水平，使依赖雄激素的前列腺癌细胞增殖和分化得到最大程度的持续抑制[7]。临床上经典的内分泌治疗方式为比卡鲁胺联合戈舍瑞林。其中比卡鲁胺可以与雄激素竞争性的与雄激素受体结合。而戈舍瑞林属于黄体生成素释放激素类似物(LHRH-A)的一种，通过作用于下丘脑-垂体-性腺轴系统，降低患者血清中睾丸酮水平[8]。其疗效已经过多年的临床验证，治疗效果良好。但治疗过程中有些问题如持续的用药也在多种可能的分子生物学机制影响下，使患者在接受16～24个月的持续治疗后抗雄药物的疗效逐渐减弱，最终发生雄激素抵抗，患者生存期也明显缩短。另外持续用药会导致患者出现贫血、潮热、乏力、性欲低下、骨密度降低、骨折、男子女性型乳房等不良反应的几率增加[9]。持续用药不仅增加患者的经济负担，其药物不良反应也会影响患者的生活质量，甚至心理健康[10]。

在以上背景下，间歇性内分泌治疗在晚期前列腺癌的临床治疗中应运而生，其效果已在乳腺癌的内分泌治疗中得到证实。间歇性内分泌治疗为晚期前列腺癌患者提供了一种更好的治疗策略，其与持续性内分泌治疗的不同点在于雄激素剥夺并非一直持续，而是在治疗指标达到一定标准后给予治疗间歇，即暂停雄激素剥夺治疗，使患者在一段时间内回升睾酮水平。间歇性内分泌治疗不仅与持续性内分泌治疗相比具有相同的治疗效果，且可以减少治疗所产生的不良反应数量，降低治疗对患者生活质量的影响，减轻患者抗肿瘤治疗的经济负担，延长该病由激素敏感性进展至去势抵抗性前列腺癌的时间。

Schulman等[11]关于一项多中心随机对照研究的报告，结果显示间歇性内分泌治疗组和持续性内分泌治疗组在总生存期、肿瘤特异性生存率、治疗后平均血清PSA指标水平和生活质量方面差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究显示，间歇组和持续组患者血清PSA水平在均治疗6个月时降至最低水平，之后随治疗时间2组PSA呈小幅上升趋势，直至24个月时，2组PSA总体仍处于较低水平，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，证明间歇性内分泌治疗与持续性内分泌治疗相比在治疗晚期前列腺癌的疗效方面同样效果显著。

因前列腺癌疾病进展较为缓慢，需要在有效控制晚期前列腺癌疾病进展的同时，也要最大可能的保证患者的生活质量，曾有学者对比试验后得出：与间歇性内分泌疗法相比，持续性内分泌疗法并未带来更好的结果[12]。本研究结果显示，间歇性组患者的WHOQOL-100生活质量评分总生存质量评分(73.73±14.65)分明显高于持续性组(61.67±12.35)分，差异有统计学意义(P<0.05)，证实间歇内分泌治疗在患者生活质量方面更有优势。

前列腺癌内分泌治疗过程中可导致患者出现各种不良反应，Muresanu[13]曾做过1组82例的随机对照研究，结果显示间歇性内分泌疗法在诸如潮红、性欲低下、性功能障碍、疲乏等并发症的发生率方面明显低于持续性内分泌疗法。本研究中2组患者治疗中均有不良反应出现，间歇组不良反应发生率(20.75%)显著低于持续组(38.88%)(P<0.05)。证实间歇性内分泌治疗能更有效改善患者生活质量。

延缓前列腺癌有激素敏感型进展至激素抵抗型的关键是维持体内低浓度的雄激素水平，从而使患者在生存期和生活质量方面更多获益[14]。Kuo等[15]通过观察前列腺癌患者采取间歇性内分泌治疗发现,患者首次暂停治疗到血清PSA指标升高至需再次内分泌治疗的标准，其间隔时间每延长30 d，进展至去势抵抗性前列腺癌的概率就降低21%。血清睾酮水平升至50 ng/dl所需间隔时间在60 d以上者,进展至去势抵抗性前列腺癌的概率可降低71%。本研究中持续内分泌治疗患者进展至去势抵抗性前列腺癌的比例达到64.81%，而间歇内分泌治疗患者治疗过程中获得了30%～50%的停药观察时间，并且进展至去势抵抗性前列腺癌的比例仅为39.62%，证实间歇性内分泌治疗可以更有效的延长由激素敏感性进展至去势抵抗性前列腺癌的时间。

综上所述，间歇内分泌治疗是一种有效的治疗晚期前列腺癌的治疗方法，对比持续内分泌治疗可有效提高晚期前列腺癌患者的生活质量，明显减轻患者的用药经济负担，可推迟前列腺癌进展为去势抵抗型的时间，对晚期前列腺癌患者是更优的治疗策略。