尿α1 微球蛋白与微量白蛋白比值在儿童特发性急性间质性肾炎的诊断价值

张宏文 刘晓宇 苏白鸽 肖慧捷 姚 勇

北京大学第一医院儿科（北京 100034）

特发性急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN），又称急性肾小管间质性肾炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN），是一种原因不明的以肾小管间质损伤为主的肾脏疾病，不伴明显的肾小球及血管受累。部分AIN 同时合并葡萄膜炎，又称为间质性肾炎-葡萄膜炎综合征（tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome，TINU）[1-2]。由于AIN临床表现多样，缺乏特异性，因此易误诊误治。

前期研究发现，肾早期损伤指标尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值>1可以用于Dent病小分子蛋白尿的定位诊断[3-4]。已知特发性急性间质性肾炎临床也是以小分子蛋白尿为主，本文进一步探讨尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值在AIN诊断中的价值。

1 临床资料

回顾分析2014年1月至2017年12月北京大学第一医院儿科肾脏病房确诊的AIN 或TINU 患儿，符合以下诊断标准[5-7]：①临床表现主要为非特异性，包括疲劳、乏力、食欲减退、发热、皮疹、关节痛等；②尿检异常，包括蛋白尿、血尿、白细胞尿、糖尿、低比重尿、低渗透压尿等。③血液检验异常，包括贫血、C反应蛋白升高、血沉加快、肾功能异常（血清肌酐、尿素氮升高）、IgG 明显升高等。④肾脏病理示肾间质水肿，伴弥漫或多灶性炎性细胞（主要是单核和淋巴细胞，可见一定数量的嗜酸性粒细胞和浆细胞）浸润，肾小管上皮细胞变性坏死或灶状萎缩，而肾小球、肾血管相对正常，无肉芽肿性病变。免疫荧光检查肾小管基底膜无免疫球蛋白沉积。电镜下肾小管基底膜不连续，部分增厚，基底膜分层。⑤TINU同时眼科检查明确有前房性眼葡萄膜炎或全葡萄膜炎。收集其一般资料及24小时尿蛋白定量、肾早期损伤指标（主要包括尿α1 微球蛋白、微量白蛋白）和尿蛋白电泳检查结果。

筛选同期住院的初发初治的Dent病[3]、原发性肾小球疾病包括原发性肾病综合征[8]和IgA肾病[9]、继发性肾小球疾病包括紫癜性肾炎[10]和狼疮性肾炎[11]、遗传性肾小球疾病包括Alport 综合征[12]患儿作为不同对照组，收集各组患儿肾早期损伤指标和尿蛋白电泳检查结果。本研究通过北京大学第一医院伦理委员会审批。

数据分析采用SPSS 12.0统计软件，各项化验指标最少检测3 次，求其平均值。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。急性间质性肾炎患儿尿α1微球蛋白、微量白蛋白二者比值与尿蛋白电泳小分子蛋白百分比之间的相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

共入选12例AIN，其中4例符合TINU，男4岁、女8例，7.5～13.6岁,平均年龄（10.8±1.9）岁。对照组Dent病10例，均为男性，中位年龄5.2岁（1.5～9.8岁）；原发性肾病综合征10例，男6例、女4例，中位年龄5.2岁（3.5～9.8岁）；IgA肾病10例，男4例、女6例，6.2～10.1岁,平均年龄（7.8±1.7）岁；紫癜性肾炎10例，男5例、女5例，5.8～11.7岁，平均年龄（7.9±2.3）岁；狼疮性肾炎10例，男3例、女7例，8.8～12.5岁,平均年龄（10.6±2.7）岁；Alport综合征10例，均男性，6.3～11.2岁，平均年龄（8.7±2.6）岁。

12 例AIN 患儿，肾早期损伤指标检查均提示以α1 微球蛋白升高为主，α1 微球蛋白与微量白蛋白的比值均>1，尿蛋白电泳均以小分子蛋白为主（>50%）。尿α1 微球蛋白/微量白蛋白与尿蛋白电泳低分子量蛋白百分比之间呈显著正相关关系（r=0.904，P＜0.001）。见表1。

AIN组与作为对照的其他常见肾小球疾病各组之间α1微球蛋白、微量白蛋白水平，α1微球蛋白/微量白蛋白以及低分子量蛋白百分比的差异均有统计学意义（P＜0.05）。Dent病10例患儿肾早期损伤指标检查也是以α1 微球蛋白升高为主，α1 微球蛋白与微量白蛋白的比值>1，尿蛋白电泳均以小分子蛋白为主（>50%）。而原发性肾病综合征、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎和Alport综合征患儿，肾早期损伤指标检查均以微量白蛋白明显升高为主，α1 微球蛋白多正常或稍高，α1微球蛋白与微量白蛋白的比值均接近0，尿蛋白电泳中小分子蛋白均为偶见（＜5%）。见表2。

2 讨论

AIN是一种原因不明的急性间质性肾炎，临床以急性肾衰竭为主要特征，部分病例同时伴有单侧或双侧的眼葡萄膜炎史，称为TINU。AIN临床表现缺乏特异性，肾脏累及表现差异也较大，从无症状性尿检异常包括血尿、蛋白尿、白细胞尿、低比重尿、糖尿等，到单纯氮质血症，严重者为非少尿型或少尿型急性肾衰竭[13-14]。明确诊断需要肾脏病理活检。

表1 12例AIN患儿临床资料(±s)

表1 12例AIN患儿临床资料(±s)

注：UPE为24小时尿蛋白排出量；α1-MG为α1微球蛋白；MA为微量白蛋白；LMWP为低分子量蛋白

表2 不同疾病组患儿尿蛋白成分分析(±s)

表2 不同疾病组患儿尿蛋白成分分析(±s)

注：1)与其他组比较，P＜0.05

虽然其临床表现如发热、皮疹、关节痛缺乏特异性，但大多数AIN患者均有轻到中度蛋白尿（＜1g/d）且以小分子蛋白尿为主[15]。因此，如何快速确定小分子蛋白尿，结合其他非特异表现，是临床初步考虑AIN的重要线索或依据。虽然低比重尿、白细胞尿、糖尿等也是定位肾小管疾病的重要依据，但其临床影响因素太多、缺乏特异性。对于小分子蛋白尿的定位，目前临床主要依赖尿蛋白电泳检查，小分子蛋白百分比>50% 提示肾小管间质性疾病，但一方面该检查条件要求高，好多医院尚未开展；另一方面检查周期相对较长。因此，寻求快速、简单的小分子蛋白尿的判断方法，对于众多肾小管间质性疾病的定位诊断尤为重要。

我们前期研究发现，Dent病是最常见的遗传性肾小管疾病之一，其尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值>1可作为其小分子蛋白尿的定位诊断[3-4]。为了明确该比例是否同样适合于其他肾小管间质性疾病，本研究探讨了尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值在AIN中的诊断价值。

结果显示，12 例AIN 患儿中，肾早期损伤指标检查结果均以α1 微球蛋白升高为主，α1 微球蛋白与微量白蛋白的比值均>1，尿蛋白电泳检查结果均以小分子蛋白为主（>50%）。尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值与尿蛋白电泳小分子蛋白百分比之间呈显著正相关（r=0.904）。对照组常见的肾小管疾病中，Dent 病10 例患儿肾早期损伤指标检查也是以α1 微球蛋白升高为主，α1 微球蛋白与微量白蛋白的比值>1，尿蛋白电泳以小分子蛋白为主（>50%）；而其他多种常见肾小球疾病中，原发性肾小球疾病如原发性肾病综合征、IgA肾病，继发性肾小球疾病如紫癜性肾炎和狼疮性肾炎患儿，遗传性肾小球疾病如Alport综合征，肾早期损伤指标检查均以微量白蛋白明显升高为主，α1微球蛋白多正常或稍高，α1微球蛋白与微量白蛋白的比值均接近0，尿蛋白电泳中小分子蛋白均为偶见（＜5%）。再次证实，尿α1微球蛋白与微量白蛋白的比值>1，仅见于以小分子蛋白尿为主要表现的肾小管间质性疾病，与尿蛋白电泳一样，可以作为小分子蛋白尿的定位标准之一。

α1 微球蛋白由人体的肝脏和淋巴细胞合成，相对分子质量为27000～33000，血液中约半数与IgA结合形成复合物，而游离的部分可自由通过肾小球滤过膜，其中95%以上在肾近曲小管被重吸收和代谢，只有少量从终尿排出。因其在临床常规检测中较为稳定，受pH值等因素影响较小，因此更适合作为肾小管性蛋白尿的一个指标[16-18]。和尿蛋白电泳检查比较，肾早期损伤指标检查相对较为普及、简单、快速。已往国内外也有研究证实，AIN 患者尿α1微球蛋白升高且可能与病情严重性相关[19-20]。但尚未有学者提出将尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值作为小分子蛋白尿的定位标准。

总之，本研究结果显示，AIN 患儿肾早期损伤指标中α1 微球蛋白明显升高，尿α1 微球蛋白与微量白蛋白比值均大于1，且与尿蛋白电泳结果中小分子蛋白百分比呈明显正相关，我们进一步提出尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值大于1可作为小分子蛋白尿的一个判断指标，用于临床AIN病等肾小管间质性疾病的定位诊断。