皮质下缺血性血管病患者认知功能与血浆同型半胱氨酸水平的相关性

宋晓文 宋维伟 郑海非 陈金波

滨州医学院附属医院神经内科 山东 滨州 256603

皮质下缺血性血管病(Subcortical ischemic vascular disease, SIVD)是引起老年人群认知功能障碍的常见疾病，仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)属于第二类认知障碍相关疾病[1]。SIVD是血管性痴呆(vascular dementia, VaD)较常见的一种亚型，具有一定的可治性、可逆性，故早期诊断和干预在一定程度上抑制或改善认知功能的损害[2]。血浆同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)是体内蛋氨酸循环的中间代谢产物之一，具有血管毒性、神经毒性等生物学效应，可参与脑血管病的发病过程，高水平的Hcy可干扰神经系统网络机制导致大脑功能异常，是诱发VaD的一种独立性的高危因素[3-4]。目前，国内外有关Hcy参与SIVD的认知功能障碍发病中的作用尚未见明确报道，本文分析SIVD发生与Hcy水平的相关性，旨在探讨Hcy水平与认知功能的关系，为SIVD的防治及干预措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 根据美国国立神经疾患和卒中研究所和瑞士神经科研究国际协会(National Institute of Neurology and Stroke of the United States and International Association of Neurology, NINDS-AIREN)可能的VaD诊断标准及Erkinjuntti等[5]提出的SIVD的临床诊断标准，收集了2017年5月至2018年5月在滨州医学院附属医院神经内科就诊的SIVD患者130例，其中男性68例，女性62例，平均年龄为(70.42±6.86)岁，病程为2.5～7.5年，平均为(5.16±2.88)年。将SIVD分为皮质下血管性轻度认知损害组(Subcortical vascular mild cognitive impairment，SVMCI)72例和皮质下血管性痴呆组(subcortical vascular dementia，SVaD)58例，SVMCI和SVaD患者性别构成和平均年龄等一般资料见表1。

收集同期在我院健康查体老年人群作为正常对照组，性别、年龄之间差异需尽量减小，院内相对应头颅MR相关检查结果均未见异常且正常对照组人群的认知功能均正常，满足上述条件的人员共60例(男性34例，女性26例)，正常对照组人群年龄在60～80岁之间，平均年龄为(68.95±8.05)岁。

所有参与本研究的患者和查体老年人群在实验前对本次研究目的及过程均有充分的了解，均表示自愿参与本次实验，并签署知情同意书，符合医学伦理学要求并经我院伦理委员会审批通过。SIVD组、正常对照组患者性别、平均年龄等一般情况比较，P>0.05，具有可比性，见表1。

表1 三组患者的性别构成和年龄结构等一般资料比较

1.2 诊断标准 SVMCI诊断标准：参照Erkinjuntti等[5]MCI诊断标准且加以修订：符合国内外SIVD诊断标准；经家属或陪护人员证实受试者确实存在认知功能损害症状体征，甚至相关医学文书证据等；受试者不符合美国神经障碍诊断与分类统计手册第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, DSM-IV)VaD诊断标准，临床痴呆量表(clinical dementia rota, CDR)评分为0.5分；受试者客观认知功能评分均不显示轻度损害相关疾病；认知功能损害程度对受检者的复杂功能及社会活动影响甚微，日常生活能力量表(Avaluation of activities of daily living, ADL)评分属于中-重度范围。

SVaD诊断标准：参照Román等[6]的诊断标准并加以修订：符合DSM-IV有关VaD的诊断标准，且CDR评分为1～2分；存在的神经系统症状及体征与皮质下小血管分布相一致(如肢体轻偏瘫、中枢性面瘫、感觉异常、构音障碍、吞咽困难、步态异常、Babinski's征阳性和锥体外系体征等)；头颅MR显示多发腔隙性脑梗死(multiple lacunar infarct, MLI)(皮质下≥5个)和(或)广泛脑室旁及脑深部白质脱髓鞘改变。排除标准：帕金森病(Parkinson's disease, PD)、帕金森综合征(Parkinsonian syndrome, PKN)、AD、路易体痴呆(lewy body dementia, LBD)等其他认知功能障碍疾病；合并患有老年性抑郁，存在着自杀情绪或倾向；存在认知异常改变因患者患有严重感染性疾病或性手术治疗者，或者近期1月内存在严重感染或手术史者；脑炎、脑脓肿、颅脑创伤后或脑外伤、颅内占位、脑卒中等；过去半年内认定有酒精或药物依赖；各种内外科病因导致肝功能异常、严重心肝肾等脏器相关疾病、自身免疫系统疾病、代谢综合征、血液系统疾病、骨骼系统疾病病史者。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集 记录本实验全部受试者和正常对照组人群的详细病史资料，如详实记录家庭住址及籍贯、性别、年龄、受教育程度，是否患有高血压、糖尿病、心脏病等病史，是否存在吸烟、饮酒史等不良嗜好，是否患有肝肾等系统疾病病史，是否有手术史，如要有手术史具体手术名称、时间即预后，且详细记录受试者家族史。

1.3.2 生化指标测定 采集所有受试者空腹>8～10 h的肘部曲侧静脉血液，采用贝克曼库尔特公司AU5800全自动生化分析测定丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase, AST)、血清碱性磷酸酶(serum alkaline phosphatase, ALP)等反应肝脏功能生化血检指标；血清肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿酸、尿微量白蛋白(urinary microalbumin, m-Alb)等肾脏功能指标；血糖浓度(blood glucose, BG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA-c1)、胰岛素释放相关因子等指标；甘油三脂(Glycerin Trimyristate, GT)、总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等血脂指标。

1.3.3 检测相关指标及方法 收集各组受试者入院次日清晨空腹的肘部曲侧静脉血液各2～3 mL，将上述采集的外周静脉血血浆分离后使用贝克曼库尔特公司AU5800全自动生化分析仪及按照同位素法、色谱法或免疫学法均可测定Hcy水平浓度，采用标准速率法检测各个受试者外周血浆Hcy水平。上述血液分离血清后，尽快使用我院临床实验室相关检查仪器分析血清中的叶酸和维生素B12水平浓度。

1.3.4 神经心理学测试 采用简易神经状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)、蒙特利尔认知测评量表(Montreal cognitive scale, MoCA)评价及临床痴呆量表(Clinical Dementia Scale, CDR)等进行综合评估，其中MoCA量表包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目，总计30分，≥26分正常。

1.3.5 影像学检查 采用3.0TGE Signa MRI(General Electric Company, US)扫描，依据患者头颅MRI T1、MRI T2、FLAIR、DWI、ADC等序列结果对受试者进行脑组织受损情况评定。

2 结果

2.1 组间神经心理学评分的比较 与对照组比较，SVMCI组和SVaD组MMSE及MoCA评分显著降低，CDR评分显著增高，(P<0.05)(见表2)。

表2 各组间神经心理学评分的比较/分，M(Q25,Q75)

注：与对照组比较，*P<0.05。MMSE：简易神经状态检查；MoCA：蒙特利尔认知测评量表；CDR临床痴呆量表。

2.2 SIVD组受试者血Hcy、叶酸、维生素B12水平 SVMCI组和SVaD组患者的血Hcy水平显著高于正常对照组，SVMCI组和SVaD组监测的叶酸和维生素B12水平明显低于对照组(P<0.05)。SVaD组受试者的Hcy水平显著高于SVMCI组，且叶酸和维生素B12水平显著低于SVMCI组患者，(P<0.05)(见表3)。

表3 各组患者血浆Hcy及血清叶酸、维生素B12水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与SVMCI组比较，#P<0.05。

2.3 SIVD组受试者痴呆程度与血浆Hcy水平的相关性 依据MMSE评分将SIVD组受试者分为轻度痴呆组(MMSE>21分)、中度痴呆组(10分≤MMSE≤21分)、重度痴呆组(MMSE<10分)。SIVD组受试者的痴呆程度越重相应的血Hcy水平也越高，MMSE评分数值反而越降低，且3种不同痴呆程度SIVD受试者之间的Hcy水平和MMSE评分数值之间的差异均具有统计学意义，与MMSE评分呈负相关(r=-0.652，P<0.05)(见表4)。

表4 SIVD组患者痴呆程度与血浆Hcy水平的比较

注：与轻度痴呆组比较，*P<0.05；与重度痴呆组比较，#P<0.05。

3 讨论

近几年，国内老年人群中痴呆患病率越来越高，国内VaD的患病率也逐年升高[7]，但总体数据显示仍低于国外人群患病率[2,8]，SIVD疾病所致的认知障碍是VaD较常见的亚型，具有较大的均质性，具有可干预性、可逆性[2,9]。SIVD在血管性认识损害(Vascular cognitive impairment，VCI)方面具有举足轻重的作用，SIVD如若按照神经病理学和临床症状可分为腔隙性脑梗死(Lacunar infarction, LI)、皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger disease, BD)等，其主要由小动脉粥样硬化、管腔狭窄或闭塞等导致皮质下脑组织(主要累及基底节区、内囊、丘脑、放射冠区、脑白质、脑干及半卵圆区等)缺血缺氧或低灌注损伤[7-9]。上述情况逐渐损害前额叶-皮质环路、额叶-基底节-丘脑环路、丘脑-皮质环路、运动和眼动环路等信号传导通路，去抑制行为、冲动、神经心理学改变等，该类患者临床表现可有：主动性和执行能力较前明显下降、抑郁、人格异常、情感障碍、遗忘即自主回忆能力减退、意识混乱等，最终造成该类患者的执行功能、认知功能等逐渐恶化，对患者的日常生活及社会家庭带来很大负担[6-10]。

血Hcy属于氨基酸半胱氨酸的异种类型，Hcy在旁链硫醇基(-SH)额外包含了一个亚甲基(-CH2-)使-SH更类似于羧基(-COOH)，生化学研究认为Hcy影响部分氨基酸的功能及结构和内皮细胞中的非对称氨基酸类型，改变血管内皮相应的成分水平，参与心血管、脑卒中及脑小血管疾病的发生发展的过程[11]。由于Hcy可体内氨基酸蛋氨酸等转化而来，故Hcy参与人体氧化过程、衰老进程、参与炎症反应、参与血栓形成过程及影响免疫系统功能，尤其可扰乱人体物质代谢、胺类神经递质等重要过程，导致中枢神经系统递质浓度偏离平衡范围，且高浓度Hcy可介通过干扰脑组织神经系统信号网络体系的调控进而起到毒性作用，导致大脑功损伤使人体认知功能障碍[12-14]。对于Hcy参与脑血管病的主要发病机制，一定浓度水平的Hcy生物学效应可影响人体凝血系统导致凝血功能异常改变、加速血管内皮细胞损害、干扰血管上平滑肌细胞正常演变过程及血脂代谢紊乱等，上述过程均可加速心脑血管动脉粥样硬化重要进程[15-16]。Hcy具有兴奋性毒害作用和加速DNA损伤进而导致细胞凋亡，Hcy通过影响DNA合成过程提高细胞对兴奋性物质或/和毒性物质敏感性，最终导致海马等脑组织神经元死亡或凋亡，患者临床表现为执行力、认知水平、记忆力、神经心理学异常等功能障碍，俗称“痴呆”[17]。Ravaglia等[18]研究证实：随着Hcy水平升高MMSE评分数值逐渐降低，Hcy水平升高时该类痴呆患者认知功能损害的独立危险因素。该实验数据显示，SIVD组受试者的痴呆程度越严重其血Hcy水平越升高，MMSE评分数据越降低，且上述不同认知功能障碍程度水平的SIVD受试者之间的Hcy水平和MMSE评分数据之间的差异均具有统计学意义(P<0.05)，与MMSE评分呈负相关(r=-0.652，P<0.05)，这与Ravaglia团队相关研究结果吻合。缺乏维生素如叶酸(Vitamin B9)、吡哆醇(Vitamin B6)或钴胺素(Vitamin B12)，导致Hcy物质代谢过程部分或大部分受限，最终导致Hcy水平逐渐升高，俗称“高Hcy血症”，倘若补充叶酸、维生素B12或维生素B6会减少血液内的Hcy浓度[19-20]。该实验数据表明，SIVD组受试者的血Hcy水平显著高于对照组(健康人群)，其血叶酸及维生素B12的水平显著低于对照组健康人群，差异均具有统计学意义(P<0.05)。SVaD组受试者的Hcy水平显著高于SVMCI组，且血清叶酸及维生素B12的水平显著低于SVMCI组参与者，差异均具有统计学意义(P<0.05)，提示低叶酸水平和低维生素B12血症可引发高Hcy血症。国内外研究已证实，通过补充叶酸和维生素B12提高相应血液水平浓度可有效降低患者Hcy浓度，可降低脑卒中和脑小血管疾病发病率、患病率或复发率，同时可降低SIVD的患病率，进而有助于延缓SIVD的发生发展过程[17-20]。

综上所述，高Hcy血症与SIVD患者痴呆的发生、发展有关，高Hcy是SIVD患者认知损害发病的一个重要因素，血浆Hcy水平与SIVD认知功能损害呈显著正相关关系，及时补充叶酸和维生素B12可降低Hcy水平。未来或许可通过相关研究进一步确定Hcy参与SIVD认知功能障碍过程中的信号传递，为SIVD的临床早期干预提供理论依据。