非全量阿替普酶静脉溶栓对患者90天功能预后的影响

rt-PA静脉溶栓被证实为溶栓最有效的三大治疗手段之一，rt-PA静脉溶栓增加了早期血管再通的比例，也极大地增加了良好结局及独立生活患者的比例，各国指南均将rt-PA静脉溶栓作为早期脑梗死治疗的标准方案，而0.9mg/kg标准剂量也得到了各国指南的一致推荐[1]。但在临床实践中，由于各种原因，部分患者在接受rt-PA静脉溶栓时药物剂量常低于0.9mg/kg。为此，本研究回顾性分析全量与非全量rt-PA静脉溶栓患者90天实际功能预后，以了解非全量rt-PA对静脉溶栓患者90天功能预后的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月～2018年12月在我院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的超急性脑梗死患者共160例，脑梗死的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》公布的标准。rt-PA静脉溶栓治疗的入组标准及排除标准参照美国缺血性脑卒中早期处理指南的方案执行[1]。男108例，女52例，年 龄30～84岁，平 均（60.86±11.19）岁。其中89例患者接受0.9mg/kg的标准剂量rt-PA静脉溶栓，设为全量组，男53例，女36例，平均年龄（61.43±11.14）岁；71例患者接受小于0.9mg/kg的标准剂量rt-PA静脉溶栓，设为非全量组，男55例，女16例，平均年龄（60.14±11.30）岁。两组性别、年龄、高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、心房纤颤、吸烟、饮酒、患者的比例以及患者体重在两组间差异无统计学意义（P>0.05），患者基线NIHSS评分及mRS评分在两组间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组不同剂量静脉溶栓基线资料比较[n（%）]

1.2 判定标准 rt-PA剂量按照标准剂量0.9mg/kg应用时定义为全量，低于0.9mg/kg剂量时为非全量；颅内出血包括脑实质出血、脑室出血、蛛网膜下腔出血等，牙龈出血、穿刺部位出血、舌部出血、鼻出血等定义为颅外出血；静脉溶栓后接受动脉桥接治疗或各种原因未再继续治疗等[2]，均排除入组。入院时基线神经功能采用NIHSS和mRS[3]评分评价，90天时神经功能评价采用mRS[3]评价。

1.3 统计学方法 本研究采用SPSS 16.0软件行统计分析，定性资料采用百分比表示，组间比较用χ2检验；定量资料先行正态性检验，非正态性分布资料予中位数描述，正态分布定量资料以±s表示，并分别采用秩和检验或t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

全量组90天mRS评分中位数为0分，非全量组90天mRS评分中位数为1分，秩和检验提示两组间mRs评分有统计学差异（P=0.006）；进一步计算两组患者90天mRS分别为0分、1分、2分、3分患者比例，统计分析发现P分别为：0.008、0.284、0.463、0.124，提示在改善患者90天功能预后方面，非全量组效果显著差于全量组，尤其是mRS评分为0或1分等功能良好的患者比例。两组患者在总的出血事件或颅内、颅外出血事件上，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组不同剂量静脉溶栓患者出血事件和90天功能结局比较[n（%）]

3 讨论

rt-PA静脉溶栓剂量的选择来自于NINDS研究及前期的探索研究，在后续的研究及溶栓指南中，均采用0.9mg/kg的标准剂量。但非全量rt-PA静脉溶栓在实际临床应用中并不少见，在亚洲人群中尤为突出，部分研究统计显示非全量rt-PA静脉溶栓患者比例高达30%[4]。最早来自日本的单臂研究显示：急性梗死3h内，采用0.6mg /kg静脉溶栓，采用NINDS研究作为对照组，安全性和有效性与标准剂量相似[4]；安全监测显示：源于日本人群0.6mg/kg剂量的静脉溶栓与北美和欧盟人群相比有相似的安全性和有效性，可以作为常规推荐[5]。

在一项主要涉及亚洲人群（中国患者占40%）的急性缺血性中风患者的对照研究，采用死亡和残障作为主要终点，症状性出血作为次要终点，通过非劣性比较，显示了低剂量rt-PA对标准剂量rt-PA在90天的残疾和死亡的非劣效性，同时发现低剂量rt-PA明显减少症状性的脑出血风险[6]；部分研究推荐在高出血风险的东亚人群中应用0.6mg/kg剂量静脉溶栓[7]。但是2018年一项综述表明：低剂量静脉溶栓并不意味着低的独立或联合的死亡、残障、症状性出血转化的风险[8]。因此即使是亚洲人群，在安全性和有效性方面，与标准剂量相比现有的证据表明：目前全面支持较低剂量rt-PA静脉溶栓的证据尚不充分。本研究纳入的两组病例在安全性上并无差异，但有效性上标准剂量组在90天功能预后方面更有优势，相较以往研究略有不同[1]，考虑与患者基线NIHSS评分较低、实际应用的rt-PA剂量大于0.6mg/kg等因素有关。

目前在临床实践中，选择非全量rt-PA静脉溶栓的考量是基于患者不同因素做出的决定，其中剂量的上限为固定值。对于体重大于100kg的患者采取固定的剂量上限值，实际rt-PA的剂量偏低，有研究表明：与体重小于100kg的患者比较，固定剂量并不会导致其主要神经功能改善（NIHSS改善8分以上或24h后NIHSS评分为0）的溶栓成功率降低；同样，功能结果在调整基线变量后各组间无差异。考虑到SICH在体重大于100kg患者比例较高时，支持目前rt-PA的最高剂量限制的实践[9]。基于3个RCT研究（NINDS、IMS-III、ALIAS parts 1 and 2）的综述也支持上述观点：体重大于100kg的患者的固定剂量与小于100kg的计算剂量相比，并没有减少预后良好患者的比例，因此支持目前指南推荐[10]。

其他影响患者剂量选择的因素包括：轻型卒中、相对禁忌证、出血转化风险、醒后卒中等。目前研究显示轻型卒中非全量rt-PA静脉溶栓与标准剂量rt-PA静脉溶栓有效性与安全性相似，但能节约费用[11]；在伴有相对禁忌证的患者中，小剂量静脉溶栓的安全性和有效性是有保障的[12]；出血转化风险较高也是选择非全量rt-PA静脉溶栓的一个常见原因，研究显示：与标准剂量相比，非全量rt-PA静脉溶栓并不减少高出血患者症状性出血风险，并且伴有不良结局比例较高[13]；尽管醒后卒中患者标准剂量的静脉溶栓是有效的，但是非全量rt-PA静脉溶栓在有效性结局、影像结果及安全性结局上并不优于对照组。

综上所述，非全量rt-PA静脉溶栓在90天时的安全性上不差于标准剂量，但改善患者90天良好功能预后方面显著差于标准剂量，在临床实践中，还是推荐全量rt-PA静脉溶栓。作为回顾性研究，本研究基线神经功能评分、体重剂量等尚不统一，证据级别有限，还需大样本的随机对照研究进一步验证。