骨密度测定对特发性肺纤维化预后的预测价值

张刘杰 张文华 杨英 丁铭 徐汉瑾

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种慢性，进行性，纤维化性间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，组织病理表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，以不可逆性的呼吸困难和肺功能恶化为主要临床特征[1-2]。临床中IPF常常表现为起病隐匿，诊断时多数患者已至疾病中晚期，且由于该病目前仍缺少有效治疗手段，其预后极差，有研究发现该疾病中位生存时间仅为2.5～3.5年，5年生存率甚至低于恶性肿瘤[3]。因此，早期预测患者预后采取积极有效的治疗手段以延缓疾病进展具有重要意义。近年来，越来越多研究证据显示骨质疏松(osteoporosis，OP)可能与IPF密切相关，除了共同的环境、年龄和吸烟等危险因素外，研究显示两种疾病的发病机制还存在广泛的内在联系[4-5]。骨密度(bone mineral density，BMD)测定作为诊断OP的金标准，本研究推测BMD检测可作为评估IPF患者预后的指标。因此，本研究通过比较预后良好和预后不良IPF患者BMD检查结果，分析BMD与肺功能指标的相关性，以及BMD预测IPF预后不良的ROC曲线分析，旨在探讨BMD检测在IPF预后评估中的价值，为临床提供参考。

资料与方法

一、研究对象

经我院伦理委员会批准同意，连续收集2012年1月至2015年6月于我科诊治的89例IPF患者纳入研究，其中男54例，女35例，年龄47～86岁，平均(60.6±8.4)岁。入组患者均符合2011年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会所制定的IPF诊断标准相关内容[6]，并除外特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)，继发性肺纤维化，肺动脉栓塞，恶性肿瘤，心力衰竭，控制不良的糖尿病，消化性溃疡，严重骨质疏松以及结核病的患者。本研究所有研究对象均为出生并长期生活于甘肃地区的汉族人，彼此无血缘关系，且均签署知情同意书。

二、方法

1. IPF临床诊断路径：按照2011年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会所制定的IPF诊断标准，选择符合诊断标准的IPF患者(见图1)。

图1 IPF临床诊断路径(IPF：特发性肺纤维化；ILD：间质性肺疾病；HRCT：高分辨率CT；UIP：普通型间质性肺炎)

2. BMD检测：应用超声骨密度仪(型号：IIB 93/12/CEE，意大利)检测足跟骨BMD，采用WHO制定的T评分法计算每例患者T值，T≤-2.5SD(标准差)为OP，-1SD≥T>-2.5SD为骨量减少，T>-1SD为骨量正常。

3. 肺功能检测：应用肺功能检测仪(型号：Ganshorn PowerCube LF8.51 SR1，中国)检测患者肺通气功能和弥散功能，本研究以1s用力呼气容积(1 second forced expiratory volume，FEV1)作为肺通气功能的检测指标，以一氧化碳弥散量占预计值百分比(percentage of diffusion capacity of lung for carbon monoxide to predicted values，DLCO%)作为肺弥散功能的检测指标。

4. 随访及分组：所有患者至少随访2年，随访方式包括电话或门诊，第1年每3个月随访一次，以后每半年随访1次。终点事件：由入选研究时间开始，2年随访期内患者发生的预后不良事件，包括AE-IPF和死亡。根据患者2年随访期内有无发生终点事件将其分为预后良好组和预后不良组。

三、统计学处理

结 果

一、两组一般临床特征比较

89例IPF患者包括男55例，女34例，年龄47～86岁，平均(58.2±8.6)岁，2年随访期内共失访5例，预后良好48例，预后不良36例，其中包括AE-IPF 25例和死亡11例。

与预后良好组比较，预后不良组患者年龄更大，FEV1和DLCO%更差，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，两组在性别、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、使用糖皮质激素方面差异无统计学意义(均P>0.05)(见表1)。

二、两组BMD水平比较

预后不良组BMD水平为(475.8±98.6)mg/cm2，显著低于预后良好组(598.4±97.7)mg/cm2，差异均具有统计学意义(t=5.668，P<0.001)。预后不良组诊断OP，骨量减少和骨量正常分别有10例，14例和12例，预后良好组诊断OP，骨量减少和骨量正常分别有5例，16例和27例，预后不良组发生OP比例也明显高于预后良好组，差异均具有统计学意义(χ2=4.227，P=0.040)。

三、BMD与肺功能指标的相关性

IPF患者BMD水平与DLCO%均呈显著正相关关系(r=0.391，P<0.001)，与FEV1无明显相关性(r=0.065，P=0.555)。

四、IPF患者预后不良的影响因素分析

将年龄，性别，是否吸烟，FEV1，DLCO%和BMD水平作为协变量纳入Logistic多因素回归模型，以逐步后退方法分析，结果显示IPF患者BDM和DLCO%均是预后不良的影响因素(OR=1.012，95%CI1.004～1.021，P=0.005；OR=1.322，95%CI1.161～1.506，P<0.001)。而年龄，性别，是否吸烟及FEV1水平对IPF患者预后无明显影响(均P>0.05)。

五、ROC曲线分析

绘制BMD和DLCO%预测IPF患者预后不良的ROC曲线，两者AUC分别是0.810(0.719，0.900)和0.893(0.816，0.970)，采用Z检验比较两者AUC大小，结果显示差异无统计学意义(Z=1.376，P=0.169)。按照约登指数最大原则，BMD预测IPF患者预后不良的cut-off值为560.1mg/cm2，对应的灵敏度和特异度分别为68.8%和86.1%(见图2)。

讨 论

我国作为一个老龄化日益严重的国家，近年来IPF年发病率也呈现逐年增加趋势[7]，且由于除肺移植外，目前仍缺少有效治疗手段，IPF患者往往预后极差。因此，深入研究IPF患者预后不良的影响因素，及时采取更加针对性治疗，对延缓疾病进展，改善患者预后具有重要意义。目前相继有研究发现多个可用于预测IPF患者预后的指标，其中被多数研究广泛认同的参数包括肺总量和DLCO%及吸烟状况等[8-10]。

表1 两组一般临床特征比较

图2 BMD和DLCO%预测IPF患者预后不良的ROC曲线

近年来，不断有研究结果显示骨质疏松(OP)可能与IPF存在一定相关性，两种疾病的发病机制存在一定重叠。一方面，年龄，糖尿病和吸烟等因素是两种疾病共同的高危致病因素，两种疾病的人群分布特征中具有较高程度的一致性；另一方面，两种疾病发生和发展病理过程相似，不仅都表现为过度的氧化应激状态，机体多种炎性因子表达变化情况也具有较高程度一致性[4-5,11-12]。有研究发现用于治疗OP的药物可抑制肺纤维化的发生发展，同时也有研究在动物肺纤维化的模型上证实抗纤维治疗也可有效延缓OP进展，提示两种疾病在发生发展过程中，呈现一种相对同步关系[13-14]。因此，本研究认为有理由推测BMD检测结果可在一定程度上反应IPF的疾病进展状态，及疾病预后情况。

本研究随访结果显示89例IPF患者2年内预后不良患者36例，预后不良发生率为40.5%，分析预后不良组BMD水平显著低于预后良好组，且预后不良组合并OP比例也明显高于预后良好组。本研究还就BMD与IPF患者肺功能指标的相关性进行分析，结果显示BMD水平与肺弥散指标DLCO%呈正相关关系。进一步采用Logistic多因素回归模型分析各参数预测IPF患者预后不良的价值，结果显示IPF患者年龄，性别，是否吸烟及FEV1，与患者预后无明显影响，而BMD和DLCO%与患者预后均具有相关性。上述研究结果再次证实OP与IPF在发生和进展中存在相关性，BMD检测可用于评估患者病情严重程度及预测患者预后情况。

本研究将Logistic多因素回归模型分析中与IPF预后相关的参数进行ROC曲线分析，结果显示BMD和DLCO%预测IPF预后不良的AUC分别是0.810(0.719，0.900)和0.893(0.816，0.970)，Z检验结果显示两者AUC大小差异无统计学意义，再次提示BMD对预测IPF患者预后不良具有较高价值。本组数据按照约登指数最大原则处理，结果显示BMD预测IPF患者预后不良的cut-off值为560.1mg/cm2，对应的敏感度和特异度分别为68.8%和86.1%，表明应用BMD预测IPF患者预后不良的特异性较高，而敏感性稍差，提示在评价IPF患者预后不良时仍需结合患者临床表现，参考其他相关指标变化。

综上所述，本研究发现预后不良组IPF患者BMD水平显著低于预后良好组，预后不良组合并OP比例明显高于预后良好组，BMD水平与DLCO%呈正相关关系，BMD检测有可能成为预测IPF患者预后不良的新指标。当然，本研究也存在诸多不足之处：首先，本研究为单中心小样本研究，所得到的结果可能与真实世界存在偏差；其次，本研究仅在IPF患者纳入研究时对其BMD水平进行检测，未就IPF患者整个治疗期间BMD水平进行动态监测。

最后，OP和IPF两种疾病存在着复杂的病理生理机制的联系，但条件所限，目前仍有许多问题尚未明确，尤其在二者发病的共同中心环节，相关检测指标及药物治疗等方面的研究上均有待进一步展开。期待后续多中心大样本研究进一步对BMD水平与IPF发生及预后情况的相关性进行验证。