非免疫缺陷成人重症腺病毒B组55型肺炎1例

张谨 赵大海

人类腺病毒(HAdV)是双链DNA病毒，其血清型、病毒毒力、入侵机体的部位和宿主因素不同，引起的临床症状不同。呼吸道腺病毒感染常见于婴幼儿，非免疫缺陷的成年人出现腺病毒肺炎的几率较小，且早期的临床表现缺乏特异性，多以发热、咳嗽、气促等症状起病。引起非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的血清型包括B组的3型、7型、11型、14型、35型，C组的1型，E组的4型，现报道1例非免疫缺陷重症腺病毒肺炎罕见基因型，并相关文献复习。

临床资料

患者男性，26岁，汉族，常居于上海，销售人员。因发热伴咳嗽、痰血10余天，加重伴胸闷3天，于2019年3月6日入院。患者入院前20天受凉后出现发热，畏寒寒战，最高体温40.2℃，伴咳嗽、咳黄色血性痰，无胸闷胸痛、盗汗、消瘦、恶心呕吐等伴随症状。2019-02-24于上海某院予头孢西丁、左氧氟沙星抗感染治疗3天，后仍有发热，2019-02-27入住安徽某医院，辅检WBC 3.72×109/L，L 0.88×109/L PLT 92 ×109/L，ESR 4 mm/h，CRP 64.90 mg/L，ALT 59 U/L，予头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染、氨溴索祛痰等治疗，体温仍反复，同时出现胸闷、呼吸困难、痰血增多，2019年3月6日就诊于我科。

体格检查：T:39.6℃，P:96次/分，R：30次/分，血压：90/58 mmHg,咽部充血，听诊右下肺呼吸音低，双肺可闻及湿性啰音，余查体阴性。

辅助检查:WBC:3.98×109/L，N:80% ，L:12.8% ，PLT:99×109/L，CRP 99.5mg/L，K：3.2mmol/L，Na:131.3mmol/L，ALT：59U/L ，AST：119U/L，ALB：27.4g/L，BUN:6.21mmol/L, LDH 1220 U/L,PCT:0.605pg/mL,IL-6:49.7pg/mL,血气分析：PH 7.488,PaO258mmHg,PaCO228.0mmHg,SB 1.1mmol/L,BE 2mmol/L,SaO292%, 03-07胸部CT(图1A)示双肺炎症。

治疗经过：患者入院后完善检查，初步诊断重症社区获得性肺炎，予利奈唑胺联合莫西沙星、奥司他韦抗感染治疗，效果不佳，03-09完善肺泡灌洗液及血清第二代基因测序，结果提示为腺病毒55型感染(图2:血清及肺泡灌洗液基因检测结果)，最终诊断非免疫缺陷成人重症腺病毒B组55型肺炎，03-11更换抗感染方案为更昔洛韦250mg q12h,第二天开始体温逐渐下降，03-13复查胸部CT(图1B)示病灶较前有所吸收，体温逐渐降至正常，呼吸困难好转，03-19复查胸部CT(图1C)示病灶较前明显吸收，咳嗽、痰血、胸闷症状均较前好转，03-20办理出院，出院后继续口服更昔洛韦 0.5g tid，04-15复查胸部CT(图1D)病灶基本吸收。

图1A 2019-03-07胸部CT 图1B 2019-03-13胸部CT

图1C 2019-03-19胸部CT 图1D 2019-04-15胸部CT

讨 论

腺病毒是腺病毒科的线状双链DNA病毒，可引起上、下呼吸道、结膜和胃肠道的感染，主要通过接触和暴露于受污染的环境而传播，已经发现的基因型至少有70个，归A-G 7个亚属，不同基因型的组织嗜力、致病性等不同[1]。腺病毒肺炎好发于婴幼儿，常见血清型包括B组的3型、7型、11型、14型、35型，C组的1型，E组的4型，发病率约占社区获得性肺炎的4.8%，从起病至就诊中位时间为4～5天，常表现为发热、咳嗽、咽痛、流涕等普通感冒样症状[2]。查体胸部听诊有异常，多数伴有发热、低氧和咽部充血[3]。该患者病程中有发热、咳嗽，伴有痰血，患者在抗生素治疗效果不佳后，出现进行性低氧血症，临床表现与上述症状相似。

图2 患者血清及肺泡灌洗液基因检测结果

多数腺病毒感染具有自限性，在免疫功能受损的患者中(包括器官移植受者、人类免疫缺陷病毒患者和先天性免疫缺陷患者)，常发生严重和播散性的感染，80%以上的腺病毒肺炎发生在4岁以下儿童，因为儿童缺乏完整的体液免疫系统。非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的暴发较少见，但近年来国内也有报道，多发生在长期居住于护理院或医院病房的老人或军队中。55型是一种新型腺病毒，人群普遍易感，故具有较强的传染性，易于大范围传播和感染。

HAdV-55是中国、西班牙、土耳其、以色列和新加坡报道的一种新命名的病毒，被称为B-11和B-14型的重组病毒，该病毒耐低温性强，侵袭力强，故冬春季节是高发季节，且预后差，可导致非免疫缺陷的成人和儿童发生严重肺炎甚至死亡[4]。王辰等的研究显示，HAdV-55是中国社区获得性肺炎发病的主要病原体之一[5]，我国HAdV-55肺炎首次爆发于2006年的中国陕西省岐山县[6]，随后关于HAdV-55的报告逐渐增加，2012年初，河北某军营发生一起55型腺病毒感染暴发疫情，总暴露人数3400人，发病人数661人，重症病例6人[7]。对美国4个州发生的病毒性急性呼吸道感染进行分析，HAdV B-55感染的病死率为5%[8]。HAdV B-55在朝鲜军人中也曾引起严重肺炎。有观点认为，过度拥挤或生理和心理压力的增加是成人感染HAdV B-55的因素之一[9]。

腺病毒肺炎影像学表现为肺纹理增粗、紊乱，进展期以双肺实变影、斑片影及毛玻璃影等多见，通常不累及整个叶或段，以下叶居多，常伴小叶间隔增厚、马赛克征、树芽征、支气管充气征等，可合并有胸腔积液、气胸、纵隔气肿和皮下气肿，影像学进展迅速，重症患者1～2天内病灶即可有明显变化。不同的影像学表现与临床特征具有相关性，影像学变化的程度和范围与临床表现有不同水平的相关性[10]。腺病毒肺炎的病理改变表现为(细)支气管炎和间质性肺炎，特征性改变是细胞核内含有嗜碱性包涵体的斑点细胞。

腺病毒感染的诊断需结合临床表现、实验室检查和影像学特征，由于大多数病毒感染临床表现、实验室检查结果相似，故确诊仍需依靠病原学证据，目前常用的病原学检测方法主要有咽拭子定量PCR检测腺病毒核酸阳性，血清腺病毒特异性IgM抗体阳性或急性期与恢复期双份血清标本55型腺病毒IgG抗体滴度升高4倍以上[11]，但由于对标本采集、保存、时限等要求高，往往阳性率比较低。近年来，随着第二代基因检测(NGS)技术的成熟，对病毒、细菌等的检出率较高[12]，在临床上越来越得到重视。本例患者在经验性抗感染治疗失败且常规病毒检测阴性后，及时送检血清及肺泡灌洗液的第二代基因检测，均检出HAdV-55，从而为临床诊疗带来关键性线索，最终患者经过抗病毒治疗痊愈。

重症腺病毒肺炎诊断的标准为符合重症肺炎诊断标准，且病原学阳性，重症腺病毒肺炎患者出现的肺内并发症，包括呼吸衰竭、胸腔积液、气胸、肺不张，肺外并发症有电解质紊乱、脓毒症休克、心肌损害、中毒性脑病等[13]。该患者入院后出现氧合指数低、多肺叶浸润、白细胞减少、血小板减少，符合重症肺炎诊断，另血清及肺泡灌洗液均检出HAdV-55，免疫功能正常，故诊断非免疫缺陷成人重症腺病毒B组55型肺炎。

治疗上，腺病毒肺炎主要以抗病毒、对症支持和免疫调节治疗为主，目前尚无经FDA批准的腺病毒感染治疗方法，55型感染的治疗也是如此。陈娜娜[14]等的研究表明更昔洛韦对腺病毒复制具有一定抑制作用，本例患者在确诊后使用更昔洛韦治疗，最终痊愈，但其具体作用机制仍需进一步研究。有研究提示早期床旁持续血液净化可能有助于改善病情。丙种球蛋白能够中和抗体，调节免疫，促进疾病恢复，病程初期使用具有一定疗效[15]。关于糖皮质激素的使用存在争议，短期内静脉大量使用糖皮质激素疗法对于改善中毒症状及减少肺部渗出有益[16]。该患者在确诊HAdV-55感染后，立即予更昔洛韦抗病毒治疗，同时予补液、营养支持等对症处理，患者体温恢复正常，病灶明显吸收。

尽管腺病毒肺炎的临床特点已得到证实，但HAdV呼吸道感染患者病毒检出率仍较低。虽然以往的报道表明，在较长时间内可以从体液中检测出HAdV，但由于样本量小、方法多样，其普遍性和可靠性受到限制,故临床上在肺炎病人普通抗感染治疗无效，应考虑合并腺病毒感染，在传统病毒检测方法结果为阴性时，必要时可考虑第二代基因测序。