《药物合成反应》教学实践与探索*

2020-03-07刘清浩郭金春冷嘉鹏

广州化工 2020年7期

刘清浩，郭金春，冷嘉鹏

(中北大学化学工程与技术学院，山西太原 030051)

《药物合成反应》是制药工程专业的专业基础必修课，使学生在学习有机化学、无机化学、物理化学等有关基础课程后，能系统地掌握化学药物及其中间体制备中重要有机合成反应和合成设计原理，以利于培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。然而，在理论知识教学上，《药物合成反应》的内容繁杂，且缺少规律性联系；反应机理和反应类型多样化，因此，传统的“灌输式”等教学方式会使学生感觉教学内容抽象、枯燥和乏味等，降低学生的兴趣，严重影响学习积极性[1]。在实验教学上，《药物合成反应》是一门动手性非常强的课程，但实验内容是学生在教师指导下完成的实验操作，属于单一的验证性实验，这种方式虽然培养了学生的实验操作能力，但忽略培养了学生的实验设计能力，对学生解决问题能力的提升并没有显著效果，还影响其实践的积极性和主动性[2]。由此，传统的教学方式不利于学生自主学习和创新思维能力的培养。为了使药物合成反应的教学内容呈现系统化、条理化、具体化，实验内容能够培养学生的创新能力和综合实践能力，笔者根据《药物合成反应》的教学经验谈谈教学方法与措施。

1 结合专业特点，精选教学内容

针对化学制药行业的高速发展和社会需求的不断变化，并结合药物合成课时少、内容多、实用性强的特点[3]，通过比较，最终选择了国家级规划教材，闻韧教授主编的第四版《药物合成反应》。全书共八章，前七章分别是卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化和还原反应，涵盖了药物合成中常用有机反应的重要理论和应用，第八章为合成设计原理。这本教材重点突出、条理清晰，内容丰富、涵盖知识面宽，具有很强的系统性和理论性，被多数高校采用。笔者结合学科专业特色和学生的实际情况，对教材的内容进行了取舍，重点讲解经典反应的基本反应机理、主要影响因素、适用范围等。在“烃化反应”、“酰化反应”等章节，不再重复讲解有机化学中的内容，在复习反应机理的基础上，重点讲解反应特点和药物合成反应中的应用实例。“合成设计原理”这章综合性归纳了各类药物合成反应，并重点介绍合成设计的基本原理、方法及应用。该章内容要求学生具有很强的有机化学基础，鉴于本专业学生特点，将此章内容与其他章节结合，也就是在讲解其他章节的同时，逐步向学生灌输相关合成设计的理念[4]。例如在讲解氧原子烃化反应中苯巴比妥中间体α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯的合成过程时，通过对此中间体合成方法的讲解，学生可以更清楚的认识到受体合成子、供体合成子、逆合成分析法的含义及合成设计原理：“合理的切断依据”、“选择合成产率高、原料易得的切断方式”。

2 改善授课形式，避免“灌输式”教学

在课堂教学中，笔者将教学内容、学生的能力与课堂教学的实际情况结合起来，开展不同的教学形式，不断培养学生的兴趣，让学生主动参与到教学中去，从而潜移默化地提升学生能力，而教师则从知识点的传授转到对学生能力的培养上[1]。在课程教学实践中，在讲每章前，就将课后作业题分配下去，要求每个学生通过文献查阅和课外学习，对分配的课后作业题进行深入的解析。然后，教师在课上详细讲解反应机理、影响因素、常用试剂及其应用范围等知识的同时，提问学生讲解课后作业题。这种学习过程不仅锻炼了学生的言语组织能力，也培养了学生查找文献的技能。通过这种教学方式的训练，学生学习的主动性、分析问题的全面性和严谨性明显增强，文献检索能力也得到了很大的提升，学习更加积极也更具有方向性和目的性，取得了很好的学习效果。

此外，为了进一步提升课堂学习氛围，鼓励学生提问，在学生已经理解的基础上，让学生自己上台讲解，引导学生思考。例如第五章重排反应，包括从碳原子到碳原子重排，从碳原子到杂原子重排和从杂原子到碳原子重排三部分，在每一部分介绍了各种不同的人名重排反应。在教学过程中，详细地给学生讲授重点且难度大的重排反应，如Stevens重排，而对于相似的重排反应Sommelet-Hauser重排，提前布置任务，让学生课前预习，然后让学生上台讲解这一重排反应的内容，最后教师对学生的讲解进行评价、弥补或更正。这种授课方式极大地激发了学生的学习兴趣，刺激了他们学习的主动性。

3 反应机理为主线贯穿授课过程的教学

反应机理是药物合成反应的思想精髓，本课程涉及到大量有机反应机理，难度要高于基础有机化学，且反应机理枯燥让学生难以理解，导致学生精力分散，最终产生厌学心理。而药物合成反应授课的重点要求学生掌握各类反应的特征、影响因素和常用的试剂，如果学生在理解反应机理的基础上来记忆这些知识点，那么掌握重点是件非常轻松的事情。此外，在制药工业上成功的案例，都是在清晰认识反应机理的基础上，找到影响反应的因素，进而优化反应条件，获得合理的药物合成工艺。虽然《药物合成反应》将有机反应分为卤化、烷基化、酰基化、缩合、重排等单元反应，相对有机化学来说，使学生对有机化合物的宏观转化建立清晰的思路和明确的认识。但是，具体到某个反应机理及其涉及的影响因素，学生仍然无法做到与相关反应建立联系[5]。因此，笔者首先带着学生复习有机化合物的基础知识，学生在理解有机化学反应的基本概念之后，再来学习药物合成反应就会大大降低难度。

笔者在讲解药物合成反应的影响因素时，从反应机理的角度引导学生进行理解记忆，而不是让学生死记硬背。例如在讲醛和酮的α-卤取代反应时，需要讲解在酸或碱催化的α-卤取代反应中，羰基α位取代基的影响是不同的。教材结论过于简化，即酸催化α-卤取代反应，羰基α位上有给电子取代基，卤取代反应容易发生；羰基α位上有吸电子取代基，卤取代反应不易发生。而碱催化α-卤取代反应，与上述酸催化的情况相反。笔者在讲解这部分内容时，引导学生回到酸或碱催化 α-卤取代反应的反应机理中寻找答案。通过这样的探索过程，可以促进学生对反应机理的深入理解和影响因素的掌握。

此外，为了促使学生深刻理解和掌握重要的反应机理，将每章所学习的反应机理作为作业，要求学生在作业本上写出，并在每节课前挑选2～3个同学在黑板上进行板书。同时，要求学生运用专业术语将反应机理完整的论述出来。通过这样长期的练习，使学生真正理解和掌握了反应机理，继而深刻理解和掌握各单元反应的反应条件、影响因素以及应用特征。

4 注重理论知识与实验结合

药物合成反应是一门实践性很强的课程，倾向于培养学生实验综合能力，且有些知识必须通过实际动手操作才能得到深入理解和掌握。在教学过程中，除了在实验中注重培养学生的这些能力外，在课堂讲学中，教师也要注意将课程的讲授内容与专业实验的内容相结合，以实例向学生讲解如何控制反应条件、如何分离纯化产物，使学生的认识从理性上升到感性认识。例如，在讲到第二章的强碱乙醇钠时，详细地向学生描述了使用金属钠的具体操作、后处理及其注意事项。

为更好夯实课堂的理论教学效果，在实验教学内容上，除设置基础实验，培养学生的基本合成操作技能，如回流、过滤、蒸馏、结晶、萃取、抽滤、干燥等。同时，依托笔者的科研方向和学生的兴趣爱好，适当开设自主设计且难度适宜的课题如“抗菌类药物合成”。开始这门课程就布置该任务，要求学生进行文献查阅、实验方案设计及可行性分析，教师指导为辅，完成课题前期准备工作。在此基础上，开放教师的科研实验室，分组实施实验方案。通过这样的练习，学生不仅加深了对理论知识的认识，还提升了实验技能，进而更加容易接受药物合成的理论知识。

5 改革课程考核形式，优化课程评价体系

为充分调动学生学习的兴趣和积极性，培养学生独立思考和创新思维的能力，在《药物合成反应》课程成绩考核评价过程中，摒弃了传统的以卷面成绩为准的考评方式[6]。而实行课堂教学与课外学习相结合的过程评价模式，采用三种考核方式，实现学生成绩的多样化组成。三种考核包括平时成绩、课后作业和期末考试成绩，按照10%:20%:70%的比例实现课程总成绩的认定。其中，平时成绩，包括考勤、回答问题、课堂PPT讲解，占10%；课后作业，不仅考察学生完成课后作业的情况，还考察科研实验中操作的规范程度，产品的品相、收率，实验报告等，占20%。通过上述评价，能避免学生平时不学习、考试突击的现象，促使学生平时就认真学习本课程。过程评价的给分标准在教学实施方案中写明，并在开课时进一步向学生强调，这样学生就可以目标明确，主动参与到教学中来，自觉地在平时的学习中严格要求自己，从根本上达到“为学而考、以考促学、终身学习”的真正目的。