Biginelli反应条件研究进展

郭妍妍,盛 华

(内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110)

多组分反应((Multicomponent reaction，MCRs)即三种或三种以上反应物在一锅中生成包含反应物所有原子的产物的反应。Biginelli反应是三种成分的缩合反应：如方案1所示为尿素，醛和β-酮酯形成4-芳基-3,4-二氢嘧啶-2(1H) -酮(DHP)。近年来，由于此类化合物在抗病毒、抗肿瘤、消炎杀菌等方面都有广泛的应用，人们以H3PMo12O40、三氯化镧、三氯化铁、离子液体、三溴化铟等做催化剂，使用微波、超声等技术来促进反应合成3,4-二氢嘧啶-2(1H) -酮(DHP)。

1 反应机理

Biginelli反应涉及质子化中间体的机制有三种。第一种机制是亚胺路线，醛和脲缩合形成一个C-N键的亚胺，然后与β-酮酯进行亲核加成反应见图1。第二种机制是烯胺路线，尿素和β-酮酯形成一个C-N键的烯胺，然后与醛反应见图2。第三种机制是一种Knoevenagel类型的反应，醛和β-酮酯形成一个C-C键的产物，然后与尿素反应见图3。

图1 亚胺路线Fig.1 The imine route

图2 烯胺路线Fig.2 Enamine route

图3 Knoevenagel类型的反应路线Fig.3 Knoevenagel type reaction route

De Souza鉴定参与三种途径反应的中间体通过电喷雾电离质谱(ESI-MS)。通过探究C-C和C-N键的形成步骤，得出的结论是亚胺路线比其他两条更受青睐。在亚胺上亲核加成β-酮酯形成C-C键是该过程的速率决定步骤(RDS)[1]。

2 反应条件的选择

2.1 催化剂

2.1.1 酸催化剂

一般来说，典型的路易斯酸，如BF3，TiCl4和SnCl4，立即被大气水分水解，因此应该在严格干燥的条件下进行处理，防止其催化活性丧失。于杨等[2]用苯甲酸作Biginelli反应催化剂，在无溶剂条件下，一锅合成目标化合物的方法。与一般的Biginelli反应条件相比，用苯甲酸作Biginelli反应催化剂使反应时间缩短至3～5 h，收率提高至70%～97%。丁欣宇等[3]介绍了在高氯酸催化下，在冰醋酸中芳香醛、β酮酸酯、脲或硫脲(物质的量比1:1:1.5)环化缩合成DHP衍生物的Biginelli反应，反应时间缩短至3.5 h，产率提高至75%～98%。宋志国等[4]以对甲基苯磺酸铜为催化剂，在90 ℃、无溶剂条件下，催化醛、β酮酸酯和尿素进行“一锅法”环缩合反应。因为对甲基苯磺酸铜是耐水性Lewis酸，所以在水中反应的Biginelli反应不易发生水解。催化剂可以反复利用四次，并且催化效率没有下降。用对甲基苯磺酸铜作Biginelli反应催化剂使反应时间缩短至1～2 h，收率提高70%～97%。葛恬等[5]以三氯化铁为催化剂，在无溶剂、无保护的条件下催化芳醛、脲(硫脲)和环戊酮进行“一锅化”Biginelli反应，合成芳亚甲基稠环嘧啶酮化合物。三氯化铁为催化剂易得，且催化剂用量为3mol%，反应温度为100 ℃，反应时间为3 h，反应物的比例苯甲醛:尿素:环戊酮为1:1.2:1是最优的反应条件，产率达90%。宋双居[6]以硼酸为催化剂，在无溶剂条件下催化芳香醛、β酮酸酯和尿素合成DHP。反应时间降低至1～2 h，产率达73%～92%，该方法具有催化剂易得，短时高收率等优点。Ichiro Suzuki等[7]用金属三氟甲磺酰亚胺如Ni(NTf2)2，Cu(NTf2)2和Yb(NTf2)3催化Biginelli反应，以水为溶剂在室温下得到DHP。比相应的金属三氟甲磺酸盐更有效。Majid M Heravi等[8]报道了一种简单的一锅法合成DHP。12-钼磷酸(H3PMo12O40)催化三组分缩合反应，催化剂可重复使用3～5次且环保。收率为80%。

2.1.2 离子液体

离子液体(ILs)具有低毒性，低可燃性，高热稳定性和化学稳定性，可重复使用性等优点。康丽琴等[9]比较[bmim][BF4]、[bmim][PF6]、[bmim][OH]、[bmim][Br]、[bmim][HSO4]几种离子液体作催化剂对收率的影响，以[bmim][HSO4]为催化剂对反应的催化活性最高，产率提高至78%～98%。加入的[bmim][HSO4]的摩尔量为醛的摩尔量的8%时，产物收率最高。催化剂在反复使用八次后，收率仍可以维持在88%～92%之间，是一种绿色无污染的方法。李明等[10]以新型无毒离子液体(BMImSac)为催化剂，芳香醛、1,3-二羰基化合物和尿素或硫脲一锅法合成了DHP。我们得到的最佳反应条件是在无溶剂的条件下，在BMImSac (0.1 mmol)催化下，100 ℃下反应时间从18 h缩短到2 h，产率提高到90%。Dawood Elhamifar等[11]以新型离子液体酸性双功能周期介孔有机二氧化硅(BPMO-IL-SO3H)作为催化剂。催化剂表现出优异的活性。研究显示催化剂至少可以回收和再利用10次效率没有任何显着下降。

2.1.3 纳米催化剂

催化剂载体具有如表面积大，孔径分布可调和机械稳定性等性质。D Girija等[12]研究表明Fe3O4@[Ni(bpy)2(py-tmos)]是一种新型高效的用于合成各种DHP的绿色催化剂。无溶剂条件，另外Fe3O4@[Ni(bpy)2(py-tmos)]可以很容易通过简单的磁力分离回收并再循环至少5次而不会变质在催化活性。Zahra Nasresfahani等[13]合成了Cu(II)固定在介孔有机二氧化硅纳米粒子上(Cu2+@MSNs-(CO2-)2)，作为纳米催化剂，在Biginelli反应中表现出高合成催化活性，在反应过程中催化剂已经多次重复使用而没有明显的反应其催化活性丧失。

2.2 微波法

微波辅助技术已成为一种重要的方法，它的独特优势，例如显着的速率增强，提高产量和选择性，简化操作和后处理，减少环境污染过程。安琳等[14]在微波加热条件下，以质子溶剂N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，取代苯乙酮、芳香醛和尿素一锅煮生成4,6-二芳基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物，收率为68%～84%。若在反应体系中加入强Lewis酸三甲基氯硅烷，该三组分反应则生成相应的脱氢产物4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮类化合物，收率为66%～87%。为4,6-二芳基-嘧啶-2(1H)-酮类药物中间体的合成提供参考。反应后，可向体系加水过滤即得粗产物，该后处理操作简单，可提高产率。李丽等[15]在微波无溶剂及对甲苯磺酸催化条件下，芳香醛、甲基苯甲酰丙酮、尿素/硫脲缩合生成对甲基苯甲酰基取代的3,4-二氢嘧啶酮类化合物，该合成方法具有短时、产率高、易操作等优点。裴学海[16]合成了四氢吡咯酰胺类催化剂，对微波促进下Biginelli反应进行了研究。研究表明，反应温度60 ℃，微波时间20 min，乙醇为溶剂，乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素的物质的量比为1.0:1.2:1.0，四氢吡咯酰胺类催化剂用量10mol%，产率最高可达87%。催化剂循环使用三次，产率没有明显的降低。该反应具有催化剂易得且用量少、反应条件温和、绿色无污染等优势。王东超等[17]以六水合三氯化铁为催化剂合成DHP，在微波辐射下，在无水乙醇中回流，芳香醛、β-二羰基化合物和脲物质的量为1:1.5:1.5，反应时间由18 h缩短为4～6 min，收率提高至95%。丁欣宇[18]以微波辐射催化合成DHP。微波功率240 W，辐射时间4 min，4-氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素物质的量比为1.0:1.2:1.5，产率为94.2%。Renzhong Fu等[19]微波辅助的Biginelli反应由3mol%的杂多阴离子催化，产量高，反应时间短和操作简单是这方面的主要亮点。此外，基于杂多阴离子的离子液体可以容易地重复使用。

2.3 超声法

超声辐射越来越多地用于有机合成。因为它会在温和的条件在短的反应时间内提高反应在同构或异构系统中的产率，并具有更好的选择性。廖德仲等[20]采用超声法促进一锅法合成目标化合物。优化条件为：物质的量比苯甲醛、乙酰乙酸、硫脲、氨基磺酸物质的量比为1:1:2:0.7，超声波振荡90 min，反应温度40 ℃。优化条件下产率84%。尹晓刚[21]在超声条件下以I2负载蒙脱土为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲为原料一锅法合成目标化合物。当反应温度80 ℃，超声时间5 min，芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲的物质的量比为1:1:1，催化剂用量为10mol%，产率最高可达86.9%。李大庆[22]以离子液体为催化剂，在超声波辐射下，脱氢乙酸与芳香胺反应一锅法合成4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。选取超声辐射功率为250 W，辐射频率为40 kHz，反应物物质的量比为1:1，反应时间为2.5 h，溶剂为乙醇，催化剂为10mol%离子液体[HSO3(CH2)4MIM]HSO4、反应温度为40 ℃的最佳反应条件，产率93%，回收后的催化剂可以循环使用四次且其催化活性基本不变。离子液体[HSO3(CH2)4MIM]HSO4/超声波体系具有反应时间短，收率高，环境友好，催化剂可回收和操作简便等优点。

3 反应溶剂的选择

促进β-酮酯的互变异构的溶剂能力影响过程效率，溶剂的极性并不重要例如在乙醇和甲苯中产率相似。经常使用的溶剂是CH3CN，CH2Cl2，THF和二恶烷等。

3.1 无溶剂

邢蓉等[23]利用气固相磺化法制备得到新型磺酸基功能化介孔聚合物固体酸(FDU-SO3H)。在无溶剂条件下，FDU-SO3H能有效地催化以芳香醛、乙酰乙酸甲酯和尿素(或硫脲)的三组分一锅法的Biginelli反应，合成了一系列DHP衍生物。在无溶剂条件下，反应温度为90 ℃，反应时间1 h，DHP的产率为91%。实验结果证明，FDU-SO3H不仅具有催化活性高、环境友好等优势，而且重复使用四次后产率仍达到88%。程青芳等[24]以NaHSO4作催化剂，无溶剂下将水杨醛、活泼亚甲基化合物和尿素或硫脲进行Biginelli反应，成了一系列monastrol类物质。王宏社等[25]以二丁基氧化锡作催化剂，醛、β-酮酸酯和脲在无溶剂条件下于100 ℃发生一锅法缩合反应。产率达94%。反应时间缩短至2 h，催化剂使用完毕无需处理，且可以重复使用六次，催化性能基本不变。Min Wang等在无溶剂条件下，SnCl4·5H2O为催化剂，由芳香醛，芳香酮和尿素的一锅三组分缩合形成5-未取代的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。该方法的优点是反应时间短(4～10 min)，优异的收率(74%～97%)，廉价的催化剂和无溶剂条件。

3.2 以水为溶剂

水是最多的廉价且环保的溶剂。另外，作为溶剂的水通常不仅会加速有机反应但也提高了反应选择性。

丁欣宇等[26]以水作溶剂，三氯乙酸作催化剂，苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素一锅煮合成DHP。苯甲醛:乙酰乙酸乙酯:尿素物质的量之比为1.0:1.5:1.6，反应温度60 ℃，反应时间4 h，收率为91.6%。溶剂重复使用六次收率略有下降。

3.3 以乙醇为溶剂

Nassima Khaldi-Khellafi等通过使用姜黄素，取代芳香醛，尿素或硫脲一锅多组分高产率合成DHP。乙醇为溶剂，在常规加热和微波辐射下，使用5mol% H3PMo12O40作为可循环使用和无毒催化剂。

4 结 语

Bignelli从1893年诞生至今，距今已有100余年，而对此反应的研究也有了长足的进步，研究的内容也从简单的嘧啶酮杂环的合成逐渐走向多功能化嘧啶酮衍生物以及更为复杂的杂环化合物转变。因此Biginelli反应的研究前景广泛，应用前景广阔。当前化学反应的一个大方向便是面向绿色无污染、条件温和、同时收率良好的方式去实现化学反应，对于Biginelli反应，固体载相催化剂的应用，微波以及超声波的使用，将是未来的一个重点的方向，而实现立体选择性反应仍然是一个值得深入研究的课题。