Omega-3脂肪酸预防和治疗多囊卵巢综合征并发症的研究进展

李威，陈静，匡洪影，吴效科，艾雯霞

多囊卵巢综合征（PCOS）被认为是最常见的女性内分泌疾病之一，以鹿特丹诊断标准来衡量，女性人群中PCOS患病率约为5%～10%[1]。PCOS的病因目前尚不明确，遗传、环境、饮食等因素都可能在PCOS的疾病成因中起一定作用。通过对PCOS患者的生活习惯进行干预，能有效缓解患者生殖及代谢异常的病理表现[2-3]，说明PCOS患者的生活及饮食习惯在发病机制中可能起到重要作用，而对患者饮食习惯的干预则可能成为预防和治疗PCOS及其并发症的重要手段。

迄今为止，尚无公认的治疗PCOS的最佳方案，比较公认的药物治疗方案是使用氯米芬和促性腺激素治疗[4]。而针对其由于代谢异常所引起的并发症，PCOS中国诊疗指南（2018年1月版）则提出调控饮食和适当的运动是缓解PCOS临床异常表现的首选方案。保证食物中一定量的多不饱和脂肪酸的摄入，可以显著改善PCOS患者血脂异常、血管内皮功能受损及胰岛素抵抗的临床表现[2]。

食物中体内必需的多不饱和脂肪酸，主要包括omega-3脂肪酸和omega-6脂肪酸。omega-6脂肪酸在食物中来源非常丰富，而omega-3脂肪酸在食物中的来源则比较少，仅存在于紫苏、亚麻等植物性食物及深海鱼类中[5]。omega-3脂肪酸能够调节体内花生四烯酸衍生物的生成类型及生成量，从而影响细胞内与炎症反应相关的转录因子表达水平。而PCOS患者具有血清高炎症因子表达水平的临床特征，omega-3脂肪酸对炎症诱发因素及炎症因子表达的调节作用有助于PCOS患者与炎症相关的临床并发症的改善[6]。

1 Omega-3脂肪酸对PCOS患者体质量指数（BMI）的影响

40%～50%PCOS患者存在超重和肥胖，BMI异常升高被认为是PCOS的主要并发症之一。超重会导致体内脂肪组织功能异常，是导致PCOS患者并发代谢综合征的重要原因。脂肪组织不仅是体内能量储备单位，还能够分泌脂联素等脂肪因子及白细胞介素（IL）等炎症因子。PCOS患者体内较高的脂联素及IL-6水平很可能与患者脂肪功能异常有关。超重同时也会导致骨骼肌及肝脏组织发生胰岛素抵抗，进一步加重PCOS患者代谢综合征的临床表现[7]。有研究表明，PCOS患者BMI的增加可能与其体内omega-3脂肪酸水平降低尤其是二十二碳六稀酸（DHA）水平下降有关。两项相对独立的临床研究都表明，每日口服1 500 mg或2 g omega-3脂肪酸持续6个月，PCOS患者腰围及BMI均显著降低[8-9]。虽然也有研究表明，每日服用4gomega-3脂肪酸持续8周，并未对PCOS患者BMI及腰臀比产生显著影响[10]，但目前大多数研究者均认同补充omega-3脂肪酸能够对PCOS患者BMI异常起到改善作用。降低BMI是缓解PCOS患者代谢异常并发症的重要途径之一，omega-3脂肪酸是一种天然的生物活性化合物，通过饮食补充omega-3脂肪酸是一种副作用小且较为安全的方法。

2 Omega-3脂肪酸对PCOS患者胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗即周围组织对胰岛素反应降低的状况。该病症主要发生在骨骼肌和肝脏中，表现为胰岛素作用下的葡萄糖代谢障碍。30%非肥胖PCOS患者及70%超重的PCOS患者体内均发现有胰岛素抵抗的现象，而超重的PCOS患者常并发高胰岛素血症。PCOS患者体内过高的胰岛素水平不仅是导致代谢综合征的高危因素，还可能是引起PCOS患者高雄激素血症的潜在诱因[5]。高浓度的胰岛素可能刺激卵泡膜细胞，使其对黄体生成激素（LH）的反应性增加，从而分泌更多雄激素，进而导致PCOS患者发生多毛症及痤疮等并发症。过高的胰岛素水平还可能抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的表达水平，SHBG是血清中结合雄激素和雌激素的关键调节蛋白，SHBG水平降低可能导致PCOS患者体内游离雄激素水平增加[11]。研究表明，饮食中添加omega-3脂肪酸能够对胰岛素抵抗起到显著的缓解作用。omega-3脂肪酸能够减轻由于PCOS患者代谢异常造成的内质网（ER）应激，增加线粒体脂肪酸的β-氧化和线粒体解偶联作用，从而降低细胞内的脂质沉积和活性氧簇水平，在一定程度上提高机体的胰岛素敏感性[12]。在提高PCOS患者胰岛素敏感性的同时，omega-3脂肪酸也对患者体内过高的胰岛素水平有一定治疗作用。在服用omega-3脂肪酸6个月后，尽管PCOS患者空腹血糖和HOMA指数没有显著变化，但胰岛素水平显著下降[8]。而在另一项研究中，维生素E与omega-3脂肪酸联用能够显著降低PCOS患者血清胰岛素水平，并提高患者胰岛素敏感性[13]。这些研究结果都表明，在饮食中添加omega-3脂肪酸有可能治疗PCOS患者代谢异常的病理表征，omega-3脂肪酸对缓解PCOS患者由于胰岛素敏感性异常所造成的代谢综合征及预防高胰岛素血症造成的组织器官功能异常有重要意义。

3 Omega-3脂肪酸对PCOS患者炎症因子水平的影响

PCOS患者长期处于一种炎症因子轻度升高的状态当中，而这种低强度炎症因子激活状态的长期作用也是导致PCOS患者胰岛素抵抗的重要诱因之一。炎症因子表达水平的升高不仅对PCOS患者胰岛素敏感性造成影响，还可能进一步造成患者血管内皮损伤，进而导致动脉粥样硬化等循环系统疾病的发生。而omega-3脂肪酸对炎症因子表达水平有显著干预作用。在体外培养的神经细胞中，二十碳五烯酸（EPA）及DHA都能够显著降低脂多糖诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）及IL-6表达水平[14]。在降低炎症因子表达水平的同时，DHA还能够显著降低血管内皮细胞中与细胞黏附相关的因子即细胞间黏附因子 1（ICAM-1）及血管细胞黏附因子 1（VCAM-1）的表达水平，说明omega-3脂肪酸对炎症因子的异常表达及由于炎症因子造成的血管内皮损伤都可能具有潜在调节作用[15]。omega-3脂肪酸与维生素D联用，能够显著降低PCOS患者体内高敏感性C反应蛋白的表达水平及血清IL-1水平，说明omega-3脂肪酸对PCOS患者体内炎症因子的异常表达有一定干预作用[16]。omega-3脂肪酸不仅能够对炎症因子的表达起到直接调节作用，还能够通过调节抗炎因子的表达水平来实现对异常炎症因子表达的调节作用。EPA及DHA等omega-3脂肪酸可能通过影响核因子κB（NF-κB）信号通路抑制炎症因子的表达，同时促进抗炎因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达水平。在体外培养的树突状细胞中，DHA能够通过抑制NF-κB信号通路的活性从而抑制炎症因子TNF-α及IL-6表达水平，在此过程中伴随着PPARγ表达水平的升高[14]。而在PCOS患者中也发现，口服omega-3脂肪酸12周后患者血清中IL-1及IL-8水平显著降低，而PPARγ表达水平显著升高[17]。这些研究结果表明，omega-3脂肪酸对PCOS患者体内异常的炎症因子表达状态有显著治疗作用。

4 Omega-3脂肪酸对PCOS患者激素水平的影响

高雄激素血症是PCOS患者主要临床表现之一，目前造成PCOS患者高雄激素血症的原因尚不清楚，推测可能与患者体内过高的LH/卵泡刺激素（FSH）比值及由于胰岛素抵抗造成的甾体激素合成酶的表达异常有关。尽管高雄激素血症的病因不明，但相关研究显示，通过对饮食中必需脂肪酸摄入量的干预，能够有效降低PCOS患者体内雄激素水平。维生素D与omega-3脂肪酸同时连续服用12周，能够显著降低PCOS患者血清总睾酮水平[18]。而在PCOS女性饮食中补充亚麻籽油并与维生素E联用12周也能够显著降低患者血清总睾酮和游离睾酮水平[19]。在对必需脂肪酸影响甾体激素合成的机制研究中发现，花生四烯酸能够提高类固醇激素合成急性调节蛋白（STAR）的活性，促进胆固醇转移到线粒体膜的内部，并导致雄烯二酮和睾酮生成量的增加，而omega-3脂肪酸则能够显著抑制花生四烯酸对STAR因子的激活作用[20]。omega-3脂肪酸不仅对甾体激素的活性产生影响，还能够调节促性腺激素LH的表达水平。PCOS患者连续服用omega-3脂肪酸胶囊8周，尽管血清FSH未发生显著变化，但血清LH水平及LH/FSH比值显著降低[21]。LH是促使女性体内产生睾酮的关键激素，其水平的降低对缓解高雄激素血症有重要的意义。另外还有研究显示，连续6周摄入omega-3脂肪酸能够显著提高PCOS患者血清SHBG水平，使血清游离睾酮指数显著降低[22]。这些研究结果都表明，omega-3脂肪酸不仅能够抑制PCOS患者睾酮的生成，还能够对体内睾酮活性进行调节。提示通过饮食摄入omega-3脂肪酸很可能对PCOS患者由于高雄激素水平造成的多毛、皮脂腺增生及痤疮等并发症起到有效干预作用。

5 结语

PCOS不仅影响患病女性的生殖健康，还会诱发代谢综合征等并发症，从而对患者的生活质量产生不良影响。虽然目前临床研究已经证实，omega-3脂肪酸能够有效缓解PCOS相关并发症，在改善PCOS患者BMI、缓解胰岛素抵抗程度、调节炎症因子表达及血清甾体激素水平方面都具有显著治疗效果，但对食物中存在的omega-3脂肪酸影响PCOS患者机体代谢的机制仍不清楚。有关多不饱和脂肪酸对PCOS患者并发症的调节机制研究，对拓展omega-3脂肪酸及同类物质在治疗PCOS相关并发症的临床应用具有重要的意义。