光动力疗法在口腔黏膜癌变防治中的应用

何宇晴 但红霞 陈谦明

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心口腔黏膜病国家临床重点专科 中国医学科学院口腔黏膜癌变与防治创新单元四川大学华西口腔医院黏膜病科 成都 610041

口腔黏膜癌变是从正常口腔黏膜发展为口腔黏膜潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorder，OPMD），最终成为口腔癌的过程[1]。OPMD是一类发生在口腔黏膜的具有癌变潜能的疾病，包括口腔白斑病、口腔红斑病、口腔黏膜下纤维性变、吸烟者的腭部病损、盘状红斑狼疮、口腔扁平苔藓、光化性唇炎等，其中最受关注的为口腔白斑病、口腔红斑病及口腔扁平苔藓。研究[2]显示，OPMD总体患病率约为4.47%。

OPMD常规的治疗方法包括非手术治疗及手术治疗。非手术治疗包括去除刺激因素及药物治疗。药物治疗的作用已经得到初步证实，但常伴有不同程度的不良反应，且复发率高，为20%～64%[3]。手术治疗包括传统手术切除、电灼、激光疗法和冷冻疗法。然而，当病损广泛或病损位于某些重要解剖部位时，手术治疗可能会导致张口受限，并可能损害外观及言语、咀嚼、吞咽等功能。若病变范围过大或周界不清，将影响手术的彻底性和治疗效果，从而导致术后复发，复发率为5%～10%[4]。部分OPMD可能转化为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cellcarcinoma）。

口腔鳞状细胞癌是最常见的口腔颌面部恶性肿瘤，2018年全球口腔鳞状细胞癌的新发病例为354 864例，相关死亡病例为177 384例[5]。尽管近年来口腔鳞状细胞癌的诊断和治疗均取得了一定的进展，但口腔鳞状细胞癌的5年生存率仍然较低，为50%～60%[6]。目前口腔癌的首选治疗方法主要为外科手术治疗，部分病例需辅助放射治疗或化学治疗[7-8]。为了尽可能地去除肿瘤组织，通常会扩大切除相邻的正常功能组织。手术切除造成的组织缺损和功能障碍严重影响患者的生活质量[9]，迫切需要更加安全和有效、能够更好地保护患处美观和功能的治疗方法。

光动力疗法（photodynamic therapy）是一种基于光敏剂介导的光化学、光生物学反应，对病变细胞产生杀伤作用的治疗手段，属于一种微创治疗。由于其具有选择性好、创伤小、不良反应轻微等优点，目前被广泛应用于全身各个系统的恶性肿瘤、癌前病变及部分良性病变的治疗，在口腔黏膜癌变的防治方面也展现出了巨大潜力。本文对光动力疗法的基本原理及其在口腔黏膜癌变防治中的应用进行了系统的整理与回顾，以期为口腔医师防治口腔黏膜癌变提供参考。

1 光动力疗法的基本原理

进行光动力治疗时，局部或全身给予光敏剂后，该药物容易富集在过度增殖细胞或肿瘤细胞中，而在正常组织中浓度较低。使用特定波长的光照射病损部位，可触发光化学反应，产生单线态氧和自由基，通过凋亡、坏死或自噬机制导致病变细胞死亡，促进血管闭锁，诱导急性局部炎症反应，参与去除凋亡、坏死细胞，恢复正常组织稳态[10-11]。光敏剂、光源和氧是光动力疗法不可或缺的3个要素。

1.1 光敏剂

光敏剂是促进光能向细胞环境转移的药物，可产生高活性的化学物质，对靶细胞产生破坏。光敏剂倾向于在异常增生组织及肿瘤组织中积累，但相关机制尚不清楚[12]，部分研究者认为可能与上述组织中的细胞膜结构缺陷有关。

1.1.1 第一代光敏剂 临床用于癌症治疗的第一种光敏剂是血卟啉衍生物卟吩姆钠（之后被称为photofrin），其具有多个吸收峰，但用于光动力疗法的吸收峰主要位于630 nm。美国食品和药品监督管理局批准photofrin介导的光动力疗法用于Barrett’s食管、阻塞性食管癌、早期阻塞性气管-支气管癌等疾病[13]。第一代光敏剂在临床上取得了一定的疗效，但药物具有较多缺陷，如成分复杂、靶向性差、光毒性大、单线态氧产量低等。

1.1.2 第二代光敏剂 第二代光敏剂主要包括卟吩、金属酞菁、稠环醌类等卟啉类化合物的衍生物。目前在口腔黏膜癌变防治过程中应用最广泛的2种分别是间-四羟基苯二氢卟酚（mesotetrahydr oxyphenylchlorin，mTHPC）和5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。

mTHPC又被称为替莫泊汾（temoporfin），与第一代光敏剂相比，mTHPC为组分单一的化合物，紫外光谱显示其在416和652 nm处有2个最强的吸收峰。它对肿瘤组织的选择性高，在肿瘤组织中的浓度可达正常组织的14倍。2010年欧洲药品管理局批准其用于头颈部复发性鳞状细胞癌。

5-ALA是几乎所有哺乳动物细胞中都存在的内源性代谢物，是血红素生物合成中第一个特定步骤的产物，在体内可代谢为原卟啉Ⅸ，当暴露于410～635 nm的吸收峰内的光照时，产生细胞毒性自由基物质。如今，5-ALA介导的光动力治疗广泛应用于肿瘤性与非肿瘤性皮肤病中。

第二代光敏剂克服了第一代光敏剂的很多缺陷，优点包括光毒性小、激发光波长较长、作用深度更深、靶向性更强、活性氧产量更高。

1.1.3 第三代光敏剂 在第二代光敏剂的基础上，第三代光敏剂添加了一些具有生物学活性的化学基团（比如多聚体、脂质体、靶组织特异的抗体和配体等），进一步增强了光敏剂对组织的靶向性，但目前第三代光敏剂大都处于临床前研究阶段。

另外，亚甲基蓝（methylene blue）作为一种医用染料，也被认为是一种光敏剂。

光敏剂的给药方式可以根据药剂类型分为静脉给药、口服或局部给药。静脉或口服给药后需要长时间避光。5-ALA及其衍生物以局部给药为主，且在体内代谢迅速，不良反应较少，适合于表浅病损组织的治疗，因此在OPMD及口腔鳞状细胞癌的光动力治疗中应用最为广泛[14]。

1.2 光源

光敏剂进入病变组织后，需特定光源激发才能发挥作用。蓝光穿透组织效率最低，而红光的红外辐射穿透更深。600～800 nm区域通常被称为光动力疗法的“治疗窗口”，随着波长增加，穿透深度也增加[15]。常用的光源包括二极管激光器、半导体激光器、氦氖激光器、染料激光器、发光二极管等。

1.3 氧

氧是光动力疗法产生细胞毒性作用的必要元素。光敏剂经特定波长光激发后，可由基态迅速跃迁到三线态，一方面可与底物（如细胞膜）直接作用，引发自由基光氧化反应，产生阳离子或阴离子，形成自由基，通常这些自由基会迅速与氧发生反应，产生单线态氧和活性氧（reactive oxygen species，ROS）；另一方面，可直接与三线态氧分子作用，生成单线态氧。ROS是高细胞毒性物质，可破坏细胞内的蛋白质、脂质、核酸等，导致细胞坏死或凋亡[16]。光动力疗法治疗过程高度依赖氧气，故光动力治疗过程中常常需要间断照射以维持局部组织的氧浓度。

由于肿瘤细胞快速增殖、血液供应不足，缺氧在大多数肿瘤组织中很常见。目前学者们[17]研究通过纳米载体装载光敏剂，将氧输送至肿瘤组织中，以提高光动力疗法治疗肿瘤的效率。

1.4 影响疗效的因素

光动力治疗中的各个环节均可能对疗效产生影响。病损类型及大小、病损外观、光敏剂剂量及类型、总光照剂量、照射时间等多种因素可能与光动力疗法的疗效相关。

有研究[18]表明，病损角化程度越低，上皮通透性越高，光敏剂越易被病损处吸收。Yu等[19]研究表明，48处接受5-ALA光动力疗法治疗的口腔红白斑病损中，在伴有上皮异常增生的口腔白斑病例中较不伴有上皮异常增生的口腔白斑病例疗效要好，对面积≤1.5 cm2以及病损表层角化厚度≤30 μm的口腔白斑病损的疗效比面积>1.5 cm2、表层角化厚度>30 μm的口腔白斑病损的疗效好。

Jin等[20]发现，20% 5-ALA较5% 5-ALA更有效，光动力疗法治疗后完全缓解率为68%（95%置信区间：42%～86%）。

为了达到治疗效果，光剂量及照射时间的乘积要达到细胞凋亡的阈值[21]。

由于氧为光动力疗法的3个不可或缺的要素之一，在光照过程中采用间断照射的方法，以保证组织中有足够的氧浓度[22]。

然而上述研究大都属于小样本观察性研究，仍需要开展高质量的随机对照研究，对影响光动力疗效的关键因素及不同的口腔黏膜病损的最适治疗参数进行探讨和验证。

2 光动力疗法在口腔黏膜癌变防治中的应用

2.1 口腔白斑病

口腔白斑病是常见的口腔黏膜潜在恶性疾患，患病率为0.13%～34%[23]，癌变率为4%～13%[24]。大量研究表明，光动力疗法是治疗口腔白斑病的有效方式。

在口腔白斑病的治疗中，通常采用局部给药方式，最常用的光敏剂为5-ALA，浓度范围为5%～20%[22,25-29]，大多数研究人员[22,26,28-29]选择20%作为5-ALA的工作浓度。除5-ALA，也有部分研究者采用二氢卟吩E6、亚甲基蓝、photofrin等作为光敏剂。常用的光源为二极管激光器、染料激光器、发光二极管等[22,25,28-29]。常用光剂量范围为90～180 J·cm-2，一般为100 J·cm-2[22,27,29]，功率密度范围为100～150 mW·cm-2。

Li等[30]进行了1项纳入16项研究的meta分析，共352例口腔白斑病患者，光动力疗法治疗口腔白斑病完全缓解率为32.9%，部分缓解率为43.2%，总体缓解率为76.1%。发生在颊部及唇部的口腔白斑病比发生在舌头和牙龈的口腔白斑病有效率更高[31]。光动力疗法尤其适用于增殖性疣状白斑的治疗，Chen等[32]对76例增殖性疣状白斑采用5-ALA光动力疗法治疗，所有76个病损均完全缓解。

大多数研究没有报道光动力疗法治疗口腔白斑病的不良反应或者只有较轻微的不良反应。不良反应包括术中出现烧灼感、术后局部充血水肿发痒、轻中度的疼痛、溃疡、味觉改变及感觉丧失等[22,27-29]。

由于光动力疗法治疗口腔白斑病的有效率高，不良反应轻微，许多研究者认为光动力疗法可作为口腔白斑病的一线治疗方式，但其远期疗效尚不明确。研究[30]发现，口腔白斑病经光动力疗法治疗后的复发率为0～60%。而关于光动力疗法对口腔白斑病癌变的影响研究较少，仅有少数研究报道了光动力疗法术后的癌变率。Wong等[33]报道在11例口腔白斑病患者中，有3例在治疗后不久发生了癌变。因此，无论治疗是否有效，均应进行密切随访。

2.2 口腔红斑病

与口腔白斑病相比，口腔红斑病较为少见，但癌变风险较高，癌变率为18%～47%[32]。通常光动力疗法治疗口腔红斑病的光敏剂、治疗参数、光源选择与口腔白斑病相似，但总有效率优于口腔白斑病。

有回顾性研究[20]分析表明，光动力疗法治疗口腔红斑病完全缓解率为85%（95%置信区间：73%～93%）。Chen等[32]应用局部5-ALA光动力疗法先后对60例口腔红斑病患者进行治疗，55例完全缓解，5例部分缓解，在随访过程中共13例患者复发，经过1～3次光动力疗法治疗后复发病变完全消退。

光动力疗法治疗口腔红斑病后不良反应轻微，几乎不产生瘢痕。因此，研究者认为光动力疗法可作为口腔红斑病的一线治疗方式。

同样，目前大多数研究没有关注口腔红斑病治疗后癌变，虽然光动力疗法治疗口腔红斑病短期疗效较好，但远期疗效有待进一步评价。无论治疗是否有效，均应进行密切随访。

2.3 口腔扁平苔藓

口腔扁平苔藓是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率为0.1%～4%，但关于该病是否有癌变风险目前学术界尚有争议。在口腔扁平苔藓治疗中，常用的光敏剂有2种，分别为5-ALA及亚甲基蓝[34-39]，5-ALA的工作浓度为4%或5%[35,38-39]，亚甲基蓝工作浓度为5%[34,36-37]。也有报道使用甲苯胺蓝和二氢卟吩-E6作为光敏剂[40-41]。常用的激光器有发光二极管及二极管激光器[34-39]，光剂量范围为80～150 J·cm-2[35,38]，常用功率密度范围为100～300 mW·cm-2。

口腔扁平苔藓患者经光动力疗法治疗后，病损完全缓解率为21%，部分缓解率为70%[20]。光动力疗法可用来治疗网状型和糜烂型口腔扁平苔藓，对网状型口腔扁平苔藓的有效率约为87.91%[38]，对糜烂型口腔扁平苔藓的有效率约为75.61%[35,37]。Bakhtiari等[36]比较了局部应用糖皮质激素、低水平激光疗法及光动力疗法对口腔扁平苔藓的治疗效果，45例糜烂型或萎缩型口腔扁平苔藓患者平均随机分为3组，结果光动力疗法组的疗效指数显著高于低水平激光疗法（P=0.001）和糖皮质激素组（P=0.001）。

光动力疗法治疗口腔扁平苔藓的不良反应较轻，主要为轻微的烧灼感、疼痛感、肿胀等，也有部分研究报道明确无不良反应[37,40]。但大部分研究随访时间较短，多为2～12个月，大部分报道没有说明是否出现复发或癌变，远期疗效仍不明确。

由于口腔扁平苔藓病情易反复，复发后虽可再次行光动力疗法治疗，但治疗效率较低（常需多次治疗），且目前仍没有高水平研究证据证明光动力疗法能够取代糖皮质激素在口腔扁平苔藓治疗中的作用，故不建议把光动力疗法作为口腔扁平苔藓的首选治疗方式，可作为糖皮质激素和免疫调节药物治疗失败的顽固性口腔扁平苔藓的可选治疗方式之一。

2.4 早期口腔鳞状细胞癌

自20世纪80年代以来，光动力疗法已在欧洲和美国用于治疗头颈部恶性肿瘤[42]。光动力疗法治疗早期口腔鳞状细胞癌通常采用静脉输注光敏剂，常用光敏剂为photofrin、mTHPC[43-47]和血卟啉。photofrin工作浓度为2 mg·kg-1, mTHPC工作浓度为0.15 mg·kg-1, 血卟啉工作浓度为5 mg·kg-1。也有研究人员使用5-ALA、他拉泊芬钠（talaporfin sodium）作为光敏剂[48]。常用激光器为染料激光器及二极管激光器[43-45,47]， 光剂量范围为10～150 J·cm-2[44-45]，功率密度范围为100～160 mW·cm-2。由于激光穿透的深度有限，一般认为深度小于10 mm的口腔鳞状细胞癌病损可采用光动力疗法进行治疗[49]。

Cerrati等[50]对12项采用光动力疗法治疗早期口腔鳞状细胞癌的研究进行meta分析，共纳入411例病例，结果显示光动力疗法治疗早期口腔鳞状细胞癌的完全缓解率为86%，在平均28.4个月的随访期内，复发率为12%；该研究同时对外科手术治疗早期口腔鳞状细胞癌的研究进行分析，共纳入740例病例，手术治疗的有效率为80%，在平均35.5个月的随访期内，复发率为23%。光动力疗法与外科手术相比较，治疗早期口腔鳞状细胞癌的有效率和复发率的差异无统计学意义。

光动力疗法治疗口腔鳞状细胞癌常见的不良反应包括疼痛及肿胀、术后的光敏反应等，较重者可出现舌根水肿，呼吸困难。Karakullukcu等[44]观察了226例进行光动力疗法治疗的口腔鳞状细胞癌患者，其中有3例患者因术后未遵守避光准则而遭受了二级烧伤，9例患者在mTHPC注射部位出现永久性变色，5例患者颊黏膜出现瘢痕。

早期口腔鳞状细胞癌范围较局限，浸润深度较浅，可以直接观察，有利于照射，在治疗后很容易进行疗效评估，治疗效果与外科手术治疗相当，且不良反应轻微，故光动力疗法可能是早期口腔鳞状细胞癌的理想治疗手段。

2.5 晚期口腔鳞状细胞癌

晚期口腔鳞状细胞癌的常规治疗是手术治疗辅助放射治疗、化学治疗，5年总生存率较低，Ⅲ期约为65%，Ⅳ期约为37%[51]。目前关于晚期口腔鳞状细胞癌光动力治疗的研究较少，常用光敏剂为mTHPC[13]，有效率约为80.4%。Durbec等[46]应用mTHPC光动力疗法治疗15例复发性口腔鳞状细胞癌，其中14例完全缓解，1例部分缓解，1年生存率为72%，5年生存率为36%。Jerjes等[52]对33例晚期或复发性舌癌患者进行光动力疗法治疗，27例部分缓解，6例无变化，大多数患者呼吸困难、吞咽困难、言语表达困难情况改善，平均随访48个月，11例患者死亡。虽然关于晚期口腔鳞状细胞癌的光动力疗法治疗的相关研究较少，样本量较小，但对于因病损广泛、手术后复发、已经接受放射治疗导致口腔功能受损、患者意愿等因素造成手术困难的患者，光动力疗法可作为一种姑息治疗的有效方式。

3 光动力疗法与其他疗法联用

除单独应用于前述疾病的治疗，光动力疗法还可以与激光治疗、手术治疗、放射治疗、化学治疗等联合使用，增强治疗效果。

由于激光穿透深度有限，故角化程度较高的OPMD病损采用通过激光联合光动力治疗的方法。Zhang等[53]报道1例难治性口腔白斑病，先用CO2激光去除大部分白色高角化病变，以促进5-ALA的吸收，然后采用光动力疗法进行治疗，2次联合治疗后颊黏膜病变明显变薄，面积减少，几次联合治疗之后病变完全消退，随访14个月后无复发。

外科手术结合局部光动力疗法可以减少肿瘤的切除尺寸，保留唇部等特殊部位的形态[54]。Vander Poorten等[55]对放疗后复发的舌根鳞癌进行经口机器人辅助抢救手术，保留了切除边缘，采用全身性替莫泊芬光动力作为辅助治疗，2例患者在24和42个月的随访中均未复发。

光动力疗法与低剂量化学治疗药物协同作用，以较低剂量的化学治疗药物获得所需的效果，从而更有效地破坏癌细胞，降低化学治疗的不良反应。Shi等[56]设计了活性氧-纳米颗粒系统，应用光动力疗法与化学治疗结合靶向治疗口腔鳞状细胞癌，并且在体外和体内均在激光照射下成功诱导活性氧产生，抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。

4 小结及展望

光动力疗法对于口腔白斑病、口腔红斑病、早期口腔鳞状细胞癌的有效率高，不良反应轻微，可作为一线治疗方法。对于难治性口腔扁平苔藓、晚期口腔鳞状细胞癌具有一定的疗效，可作为传统治疗方法的补充。但目前已有的多数研究病例数较少，观察时间较短，观察指标以短期疗效为主，对于远期疗效，尤其是复发、癌变、患者的生存时间等研究较少，仍然需要高质量的临床研究来验证其在口腔黏膜癌变防治各个阶段的疗效。同时，现有的不同研究之间，在光动力疗法适应证选择、光敏剂的使用、治疗参数的调节等方面仍然存在较大差异，迫切需要开展大样本、多中心临床研究对光动力疗法疗效的影响因素进行探索和验证，从而建立OPMD和口腔鳞状细胞癌光动力治疗的治疗规范。