自噬在肥胖相关性心脏病中的研究进展*

游春娇,田明,陈颖芳

1南昌大学第二附属医院心内科(江西南昌 330006)；2南昌大学第三附属医院重症医学科(江西南昌 330006)

根据世界卫生组织的数据，自1975年以来，全球范围内的肥胖患病率已经增长了2倍[1]。2016年，39%的成年人超重，13%的人肥胖[2]。心血管疾病是2012年死亡的主要原因，是肥胖导致的常见健康问题之一[3]。与正常体重的健康人群相比，肥胖人群中存在某些代谢风险因素的人群患心脏病的概率要高出2.5倍[4]。此外，与健康或体重正常的人相比，肥胖且没有代谢危险因素的人患心脏病的风险仍然增加了25%[5]。研究已经得出结论，超重可能是导致心血管疾病的独立危险因素。尽管在药物开发和治疗心脏病方面取得了进展，但肥胖导致的心血管疾病的总患病率仍在不断增加。导致心血管疾病发展的病理机制，如炎症、氧化应激、脂肪毒性、凋亡、代谢综合征和高血压，已被证实在肥胖人中是增加的[6-7]。虽然研究表明,肥胖导致自噬流缺陷(通常定义为一个衡量自噬降解活动),在心血管系统起着至关重要的作用,但三者之间的关系如何目前尚不明确[8]。在这篇综述中,我们将重点阐述自噬和肥胖相关的心脏病之间的关系。

1 自噬和肥胖

近年来，随着几乎所有生物体泛素蛋白酶体系统和自噬活性的逐渐下降，对肥胖期间自噬过程的理解变得越来越明显[9-10]。自噬是通过消除受损的细胞器来维持细胞内环境稳定，从而对细胞进行质量控制的过程。然而，随着个体体重的增加，自噬的效率降低[11]。由于肥胖而受损的自噬通路会导致大多数组织和有机体的细胞损伤。自噬在肥胖过程中的进展是一个有争议的问题。有报道称，某些调节肥胖的信号通路可能与自噬有关。这些通路包括氧化应激、mTOR、AMPK通路。虽然各种研究已经建立了自噬和肥胖之间的密切关系，但因果关系还没有充分建立。

自噬是几乎所有哺乳动物组织的一个活跃过程[12]，在整个身体的生理条件下，自噬对代谢平衡至关重要。自噬的增加是营养失衡的结果[13]。因此，自噬在许多正常生理过程中都是至关重要的，在这些生理过程中，该过程的自噬流的缺失将导致各种病理缺陷[14]。研究表明，自噬分子机制的改变与常见的疾病如癌症、神经退行性和肌肉疾病、代谢综合征和心血管疾病有关[14]。此外，自噬受损，尤其是肥胖，可能导致功能丧失和细胞死亡[15]。可能是因为细胞维持蛋白酶体和细胞器的功能受损，导致细胞功能的丧失，从而使细胞容易受到应激因素和病原体的影响，无法适应能量需求[16]。因此，自噬的底物激活是维持细胞在正常生理条件下的稳态，作为对抗不同形式应激(营养缺乏、缺氧、DNA损伤、线粒体或其他细胞器损伤、功能失调分子)的保护机制[15]。

研究表明，更多的自噬体并不能证实自噬的增加，而是反映细胞物质不能降解，因此不能完整地反映自噬的情况[16]。然而，在肥胖、神经退行性病变。衰老的情况下，调节自噬可降低有毒蛋白的总量[17]。

2 自噬在肥胖相关性心脏病中的作用

由于总血浆和血容量的增加，超重或肥胖个体的心脏结构和功能发生变化。这些变化导致左心室充盈和心输出量增加，导致左心室和右心室肥厚，左心房肥厚，并降低周围阻力[18-20]。肥胖的常见合并症之一是心肌细胞丢失和心力衰竭导致心功能障碍[21]。肥胖心脏并发症的发病机制有多种机制，包括炎症、氧化应激、脂肪毒性和凋亡[6]。然而，肥胖影响心脏功能的确切机制仍不清楚。最新的证据表明，自噬在调节肥胖下心脏异常的病因中起着关键作用[22]。基线条件下自噬是维持心肌细胞大小、整体心脏结构和功能的一种稳态机制[23]。自噬稳态的缺陷与代谢紊乱有关，包括肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化[11]。不出所料，肥胖的人更容易受到心脏损伤，因为一些临床研究已经将肥胖与心脏病联系起来[24]。超重或肥胖与心脏病和心肌病相关，即使没有其他代谢危险因素，高血压或冠状动脉疾病[23,25-26]。此外，有研究表明，患有肥胖即使没有高血压征象、其他临床征象的冠状动脉硬化或任何其他可能对心脏有影响的疾病的患者，其左心室肥厚增加并导致心力衰竭[27]。肥胖患者出现心肌脂肪浸润，可进展为纤维化和左心室舒张或收缩性功能障碍，进而导致心力衰竭[25,28]。根据世界范围内多项研究的流行病学数据，心房颤动(AF)已被证明与肥胖有关，并可导致心力衰竭[29]。一项荟萃分析使用了1966年至2007年间收录在MEDLINE和PubMed上的468篇文章，肥胖是导致AF发生的一个危险因素[30]。基于从12.4万人中提取的数据，这些基于流行病学的队列研究表明，与不肥胖的人相比，肥胖的人患AF的风险增加了49%[30]。在这个队列中，AF的风险与更高的体质指数相关[30]。

一些临床报告也显示，病态肥胖患者在发生心脏病之前心脏猝死的发生率更高[31-32]。猝死的主要原因是心律失常的发生[33]。其他研究也表明肥胖会增加心律失常的风险[34]。在弗雷明汉的研究中，与不肥胖的患者相比，肥胖患者心脏猝死的年增长率超过40倍[34]。电生理学研究表明，肥胖的人，即使在没有心室功能障碍或临床心力衰竭的情况下，电刺激也会增加，从而触发室性心律失常的发生[35]。

3 肥胖对心脏自噬的影响

据报道，自噬在心脏保护中发挥重要作用[36-37]。自噬是心脏组织正常发育、心肌细胞终末分化和正常心脏可塑性所必需的[38]。在生理条件下，自噬在调节心肌细胞大小、心脏整体结构和功能方面起着关键作用[38]。因此，这种延长生存机制的缺陷会影响心脏的稳态和对心脏压力的反应，从而导致心力衰竭[8]。如前所述，肥胖易感性增加了心力衰竭的风险，可能是由于心肌细胞自噬机制功能障碍。

另一个导致心力衰竭的因素是细胞外基质成分在间质内的沉积导致心肌纤维化。强有力的证据表明，心肌纤维化与肥胖之间存在关联，肥胖会增加患者发生房性心律失常和心脏猝死的风险[39-41]。已有研究表明，在成年大鼠心肌成纤维细胞中，自噬激活在降解胶原蛋白减少心肌纤维化中发挥重要作用[42-43]。

4 自噬和AF

最近的研究证实，自噬是一种潜在的新型机制因子，可导致AF[32]。自噬似乎在AF患者中受到特异性损伤[44]。AF患者线粒体醛脱氢酶2 (ALDH2)表达显著下降，而ALDH2调控心脏自噬[45-47]。结果表明，ALDH2的过表达增加了beclin-1、Atg7、AMPK的表达，降低了mTOR的表达，从而起到保护心脏的作用。此外，肥胖患者心脏ALDH2表达降低[47]。与喂食HFD的野生型小鼠相比，喂食HFD 5个月的ALDH2转基因小鼠表现出更好的自噬流和心脏功能[48]。这些研究结果表明，在饮食引起的肥胖中，ALDH2通过一种与自噬调节相关的机制，在保护心脏中起到了重要作用。

自噬影响AF的另一机制是通过AMPK/肝激酶B1 (LKB1)通路已经被证实。LKB1是AMPK上游的一种酶。研究表明，心肌细胞特异性缺失LKB1的小鼠发生AF并引起心功能损害。同样，肥胖小鼠的心脏也降低了LKB1的表达[49]。因此，肥胖引起的AF可能是由于LKB1/AMPK通路失衡导致的自噬缺陷所致。

内质网应激在AF的发生发展中也起着重要作用。多项研究表明ER应激与实验性和人AF的自噬和心肌细胞重构有关[50]。动物内质网应激激活自噬，AF患者活体组织切片显示这一途径在疾病发展中可能发挥作用[50]。通过基因或药物抑制内质网应激，可抑制自噬的激活，从而抑制体外和体内AF模型的电和收缩功能障碍[50]。因此，自噬可能在维持内质网稳态和减轻内质网应激方面发挥作用，但其作用可能因组织或细胞的类型而异。

氧化应激已被认为是代谢应激心脏AF的一个重要中介。其他使用人体组织和小鼠模型的研究表明肾素血管紧张素系统、氧化应激、细胞内Ca2+和AF的诱导性之间存在联系[51-52]。通过血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂部分抑制Ca2+/钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ的氧化[52]。NAD磷酸(NADPH)氧化酶是氧化应激的重要来源[53]。然而，NADPH氧化酶和AF的相关数据仍然存在矛盾。虽然有研究表明NADPH氧化酶在引起AF[54]中起重要作用。一些研究表明Ang Ⅱ可能导致肥胖引起的心脏重构和缺血/再灌注损伤，Ang Ⅱ和肾素Ang系统在肥胖期间上调。因此，我们推测肥胖期间Ang Ⅱ的增加可能导致AF。氧化应激与自噬的关系已在高脂饮食(HFD)小鼠中得到证实[55]；因此，靶向调控肥胖时氧化应激的通路可以作为改善心房兴奋性的治疗策略。众所周知，AngⅡ诱导的心肌肥厚调节自噬。一些研究表明，自噬激活逆转AngⅡ诱导的心功能障碍[55]。相反，其他研究表明，抑制AngⅡ诱导的自噬应该具有保护作用[55]。这些研究之间的差异可能是由于使用了体内或体外模型。因此，在AngⅡ诱导的心肌肥厚中，自噬无论是作为促生存因子还是促凋亡因子，还需要进一步研究。

5 展望

肥胖会影响心肌细胞的自噬水平，增加心力衰竭的风险。尽管对自噬机制的广泛研究最近已被报道，但心脏自噬仍未得到很好的理解。因此，开发新的技术程序来评估肥胖个体心脏自噬是必不可少的。此外，大多数研究结果集中在自噬启动和自噬体形成的早期阶段所涉及的蛋白。事实上，自噬并不在自噬体形成阶段调控，而是在自噬体溶酶体融合和降解阶段调控。尽管有文献表明肥胖和HFD可能形成更多的自噬体和自噬溶酶体，但由于溶酶体缺陷阻止降解，自噬通量受损。此外，在肥胖和HFD期间，自噬体和溶酶体融合受损也可能导致自噬减少。因此，肥胖对溶酶体功能的影响有待进一步研究。尽管提出了一些分子机制来证明自噬在心脏肥胖中的调节作用，但这些机制都不能完全恢复肥胖患者的心功能。因此，确定自噬的特定靶点对于更好地理解自噬通量破坏与肥胖心脏损伤之间的分子机制至关重要。清楚了解心脏自噬的作用有助于改善肥胖患者的心脏损伤管理。