多模式镇痛药物和技术在快速康复外科临床应用进展*

阮剑辉,甘国胜,宋晓阳△

1中国人民解放军中部战区总医院麻醉科(湖北武汉 430070)；2南方医科大学武汉临床学院(湖北武汉 430070)

多模式镇痛可以提高术后镇痛效果并减少镇痛药物用量，镇痛技术与镇痛药物发展是多模式镇痛质量和快速康复外科之核心。近年来，关于多模式镇痛的综述文献绝大多数注重单病种、单方法或者单路径方面。本综述对近些年多模式镇痛的镇痛理念、常见镇痛技术和常用药物效果及相关问题作一综述。

1 快速康复外科与多模式镇痛技术

1.1 超前镇痛 超前镇痛是指在手术创伤后导致的疼痛信息传导达到中枢神经系统之前采取一定措施包括物理治疗甚至给予止痛药物，防止中枢神经痛觉敏化。中枢神经痛觉敏化多数发生于c-fos表达之后，表现为痛觉感受器对疼痛刺激的反应阈值降低，从而导致痛觉过敏[1]。研究已证实在膝关节手术前静脉注射氟比洛芬酯能抑制因止血带压迫缺血导致的炎性疼痛[2]。急性疼痛与慢性疼痛病理机制相互交叉、互相重叠，治疗慢性疼痛的药物术前使用可改善术后疼痛。如术前使用加巴喷丁可有效降低术后慢性疼痛及神经病理性疼痛的发生率，减少焦虑和改善睡眠质量[3]。口服抗焦虑药物度洛西汀或者神经调理药物普瑞巴林能有效降低截肢手术后疼痛的发生[4]。

1.2 预防性镇痛 20世纪90年代初Crile提出“平衡镇痛”的概念，指给予一定的药物治疗，由此显著降低术中痛和预防术后痛。1988年Wall首次提出了“超前镇痛”所涉及的神经调控机制。1993年Woolf进一步提出 “围手术期”镇痛理念：在手术前、术中、术后均给予镇痛和(或)镇静药物，以达到有效预防术后疼痛的目的，由此形成了“广泛概念的预防性镇痛”理念。2006年由Pogatzki等提出了预防性镇痛取代超前镇痛。依据“超前镇痛”理念，此后大量数据统计分析指出超前镇痛并无益处的结论，也就不意外[5]。而成功的预防性镇痛可以减轻或阻断术后长时间疼痛症状，这种镇痛疗效持续时间要比原先传统疗法长[6]。

1.3 麻醉镇痛技术 广义的多模式镇痛包括完善的术中麻醉镇痛技术,超声技术的快速发展给神经阻滞技术锦上添花，不同的镇痛方式联合应用，从而达到最大的镇痛效果与不良反应比值，起到消除手术疼痛，加强术后镇痛。麻醉镇痛技术大体分为以下5种。

1.3.1 局麻或神经阻滞 沿手术切口或者围绕手术区域分层注射麻醉药物以阻滞神经干、神经末梢对疼痛信息的传递，达到麻醉效果。这种方法可弱化中枢神经系统疼痛信号和降低痛觉信号传递[7]。具有对机体影响小、风险低、术后恶心呕吐反应少等优点，但是可能存在局麻药过量或者入血导致中毒等风险。姚活锋等[8]利用超声引导行脊神经后支阻滞复合全身麻醉用于后入路腰椎融合内固定术，能提供更好的麻醉效果和更长的镇痛时间，能减少围术期阿片类药物消耗量，降低不良反应。

1.3.2 筋膜间隙麻醉 筋膜间隙麻醉为多模式镇痛的一部分，与其他镇痛方式相比具有简单，方法多样，镇痛效果良好，能极大降低患者术后不良反应。早在1989年Dalens等[9]提出髂筋膜间隙麻醉概念，较经典Winnie“三合一阻滞”比较，具有更可靠的镇痛效果。随着技术发展，筋膜间隙麻醉、椎旁阻滞具有操作简便、应用广泛、疗效可靠和并发症低的特点，筋膜间隙麻醉在麻醉及急、慢性疼痛诊疗，越来越受到医生的重视。甚至在小儿人群中获得良好的镇痛效果。Dalens等[9]发现小儿筋膜间隙麻醉对于股神经、股外侧皮神经和闭孔神经阻滞的成功率在90%以上。

1.3.3 椎管内镇痛 椎管内镇痛方式分为持续硬膜外和蛛网膜下腔，是将局麻药推入硬膜外腔或蛛网膜下腔，阻滞脊神经根或者脊髓、马尾等，使其相应支配区域产生镇痛效果。间断性、连续硬膜外镇痛与硬膜外镇痛是目前应用最广泛的镇痛方法[10]。一项前瞻性随机试验显示，程控间歇性硬膜外镇痛与连续硬膜外镇痛相比有同样高的满意度，前者与剖宫产率降低具有相关性[11]。最新的一项研究显示，程控间歇性硬膜外镇痛较之连续硬膜外镇痛具有更少的运动阻滞和更高的麻醉满意度[12]。连续硬膜外镇痛效果佳且镇痛时效长等优点，临床应用广泛[13]。但在2005年英国产科麻醉协会规范中，不推荐将连续硬膜外麻醉作为常规使用[14]。尿潴留是硬膜外镇痛常见并发症，尤其硬膜外阿片类药物使用增加了尿潴留发生的风险[15]。

1.3.4 计算机辅助目标浓度靶控输注技术(TCI) TCI是采用计算机辅助给药技术，依据镇痛药物代谢动力学，设置镇痛药物靶控血浆浓度由此产生的靶控输注技术。靶控输注技术的优点是极大限度地实现了个体化给药方案。有学者尝试将TCI 技术用于患者术后自控镇痛，降低了镇痛带来的不良反应，并取得满意的镇痛效果。

1.3.5 术中镇痛技术 选择最佳的镇痛方式，用以抑制创伤疼痛所致的应激反应。在手术结束前尽早让患者苏醒，减少麻醉药物残留带来的不良反应。联合麻醉方法可提供与手术刺激强度相匹配的麻醉深度，有助于抑制应激，同时又能减少全身麻醉药物用量，除了常见的颈丛、臂丛、腰丛、骶丛神经阻滞，超声引导下区域阻滞如胸椎旁神经阻滞、髂筋膜阻滞、腰方肌筋膜间隙阻滞等也常用于术中镇痛。利用超声引导下不同入路髂筋膜阻滞不仅可在成人人群中,在小儿髋部手术中也能取得满意的麻醉效果，还能减少麻醉药量，加快患者快速康复[16]。

1.4 术后镇痛与多模式镇痛 术后疼痛控制为多模式镇痛核心。多模式镇痛的目标是：使得运动疼痛得到有效控制(动态VAS评分<3分)。采用多模式镇痛理念来降低术后的病理生理过激反应和促进康复，缩短住院时间[17]。

1.4.1 患者自控镇痛(PCA) PCA是上世纪70年代由Sechzer提出的一种新型镇痛方法。包括经静脉自控镇痛，硬膜外自控镇痛、皮下自控镇痛等方式。较之传统电子自控镇痛泵，无线镇痛泵系统更能实现人工智能化。通过中央信息处理设备进行分析和处理，及时向值班人员提供无线镇痛泵运行相关信息，能方便、安全、信息化管理[18]。实现大数据物联互通、人工智能辅助术后镇痛技术[19]。自控镇痛联合现代计算机技术应用领域越来越广泛。Checketts等[20]研究显示，PCA-TCI阿芬太尼与传统吗啡临床效果相比，皆提供了有效镇痛，前者镇痛评分低于吗啡传统镇痛泵组，其他各项镇痛指标无显著性差异。

1.4.2 多模式镇痛应用现状 尽管镇痛技术及药物得到迅速发展，国内多模式镇痛管理现状仍然不容乐观。研究发现，住院患者疼痛评估率为89.9%，而疼痛完全缓解率为19.9%[21]。主要原因在于：(1)大多数医院未成立专门的APS团队对术后疼痛进行一体化管理。专业的APS小组对患者实施专业化镇痛不仅能减轻痛苦，还可以减少药物不良反应的发生；(2)多学科缺乏深入合作。多学科建设以患者为中心，各专业的人员共同参与快速康复团队合作如外科、麻醉科、手术室、病房护理、营养、临床药学等专业共同参与[22]。多学科联合下的个体化镇痛模式能提高患者的依从性，且有效控制疼痛，实现快速康复[23]；(3)很少实现真正意义上的个体化镇痛实施策略。个体化镇痛是指患者疼痛感觉和镇痛药的个体反应存在差异，实施镇痛方案后应瞬时评估，因人而异实施镇痛个体化管理[24]；(4)多数术后镇痛管理仅关注术后24～48 h。而对于手术时间长、创口大的患者，疼痛时间可能超过48 h，多学科连续性镇痛显得十分必要。

多模式镇痛技术不仅用于住院患者，也越来越多地用于日间手术患者术后镇痛。其在经济效益、床位周转、医患期望值以及协助微创技术的应用方面都有更多的优势。日间手术镇痛既要求自身快速康复，有要求避免手术及麻醉镇痛相关并发症,部分患者甚至在24 h内完成出院[25]。

2 多模式镇痛药物应用

2.1 非阿片类药物 非阿片类镇痛药物：主要以非甾体抗炎镇痛药和对乙酰氨基酚，常用于外科小手术或者门诊手术术后镇痛。而在中到重度疼痛以上的患者镇痛，此类药物可以作为辅助用药，一方面减少阿片类药物量的应用，减少不良反应；另一方面可以产生协同作用，提高镇痛效果。为避免风险，不建议同时使用两种不同非甾体抗炎镇痛药[26]。另外，高选择性α2受体激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂(NMDA拮抗剂)、Ca2+调节剂，抗抑郁、抗焦虑药物等在围术期镇痛方面均发挥一定作用。研究发现羟考酮可发挥预防切口周围组织的痛觉敏化作用[27]。

2.1.1 非甾体类抗炎药 非甾体抗炎药是一类不含甾体结构基础，应用广泛具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿功效，是治疗轻、中度疼痛的常用药。非甾体抗炎药共同作用机制是有效抑制细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶的生物活性，减少前列腺素合成。COX是非甾体抗炎药的主要作用靶点。其为前列腺素合成的限速酶。具有3种亚型，分别为COX-1、COX-2和COX-3。根据药物作用靶点不同，可以分为非选择性、选择性和其他非甾体抗炎镇痛药。非甾体抗炎镇痛药具有“天花板” 镇痛效应，达到最大效果后，增加剂量镇痛疗效并不增加，且血浆蛋白结合率高，导致用药风险急剧上升。因此建议：(1)避免超说明书剂量使用；(2)同类药物勿联合使用；(3)采用最低有效剂量且不宜长时间使用。

2.1.1.1 非选择性非甾体抗炎药 非选择性非甾体抗炎药同时作用于COX-1和COX-2，有效抑制细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶的生物活性。最新发现COX-3主要存在于大脑皮质和心脏，与对乙酰氨基酚等药物在中枢的镇痛、解热作用有关，但目前证据尚不明确[17]。

2.1.1.2 选择性COX-2抑制剂 为避免因抑制COX-1带来的不良反应，COX-2高选择性非甾体抗炎药，即考昔或昔布类(COXIBs)被研发并应用于临床[28]。帕瑞昔布钠(parecoxib)是首个选择性COX-2抑制水溶性药物。Athanasakis等[29]证实静脉注射40 mg帕瑞昔布钠可作为有效的阿片类药物补充治疗，提高效果，减少药物相关不良反应。

2.1.1.3 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚通过作用于中枢系统COX，抑制前列腺素E1、组织胺和缓激肽等合成和释放，通过抑制下行5-羟色胺能通路和抑制中枢NO合成，从而提高痛阈而起到发挥解热、镇痛作用。与其他非甾体抗炎药不同，对乙酰氨基酚无外周COX抑制作用，因而仅有解热、镇痛作用，而无消炎作用。术后镇痛常用口服剂量为10～15 mg/kg每4～6 h重复，日需最大剂量为50 mg/kg；联合给药或使用复方制剂时，每天剂量<2 000 mg。除对轻、中度疼痛有效，可减少手术后使用阿片药物35%～45%的量[28]。

2.1.2 α2受体拮抗剂 目前认为α2受体拮抗剂镇静效应的作用位点主要位于蓝斑核，该核发出的去甲肾上腺素背束纤维主要控制皮质的觉醒。α2受体激动剂作用于去甲肾上腺素能神经元突触前膜α2受体，较少去甲肾上腺素释放，产生镇静作用。右美托咪定能诱发日常睡眠，其主要作用于正常睡眠的途径上产生镇静效果。脊髓中存在肾上腺素能下行抑制系统，其镇痛作用可能抑制脊髓背角α2受体对伤害性信息的传递，产生镇痛作用。右美托咪定镇痛呈非剂量依赖性，1 μg/kg即可达封顶效应。右美托咪定与阿片类药物联合应用时，对阿片类药物具有“节约效应”，并可增加其镇痛作用，且镇痛、抗焦虑时对呼吸影响轻微[30]。与阿片类镇痛药复合时，右美托咪定的背景输注剂量为0.03～0.05 μg/(kg·h)，术后患者自控镇痛为0.06～0.1 μg/kg，可减少镇痛药用量、镇痛按压次数和补救药物的次数，术中静脉使用1 μg/kg右美托咪定能降低术后疼痛强度和减少阿片类药物用量[31]。对呼吸系统的影响主要表现为频次增加，而对分钟通气量、动脉血二氧化碳分压以及体内酸碱平衡影响甚微。另外，无论是动物模型还是临床研究已证实右美托咪定均有脑保护作用[32]。早在20世纪70年代开始就有关于可乐定镇痛作用的报道，其α2/α1为220∶1；而右美托咪定为1 620∶1，具有高选择性，静脉注射后其分布半衰期约6 min，消除半衰期约2 h，常见不良反应为低血压和心动过缓，但可用麻黄碱及阿托品所纠正，对于窦性心动过缓或房室传导阻滞患者应谨慎使用。替扎尼定作为口服α2受体激动剂，作用脑干和脊髓水平肾上腺素，抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，产生α2受体激动剂特有的抗伤害感受。主要作用消除肌肉痉挛，改善血液循环，有效缓解疼痛。常见不良反应主要为口干、嗜睡。

2.1.3 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂(NMDA拮抗剂) 加巴喷丁属于钙离子调节剂，拮抗NMDA受体，临床证实在关节镜手术前使用加巴喷丁并不能减少术后疼痛，但可以减少阿片类药物的使用量[33]。加巴喷丁在术后很短的一段时间(不超过6 h)能抑制术后恶心和呕吐。通过评估吗啡和加巴喷丁在不同的剂量组合对治疗术后疼痛的协同效应的研究，发现高剂量的加巴喷丁能更好辅助吗啡进行术后镇痛。

2.2 阿片类药物 阿片类药物是急、慢性疼痛治疗的主要药物。可分类为阿片受体激动剂、激动-拮抗剂及拮抗剂。μ受体激动剂是阿片类药物应用最为广泛、具有强大镇痛效果的药物。常用药物有舒芬太尼、芬太尼、氢吗啡酮等，常用于中、重度疼痛治疗，恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制是其主要不良反应。氢吗啡酮是μ受体和δ受体的激动剂，镇痛强度是吗啡的5～10倍，广泛应用于急、慢性疼痛[34]。其脂溶性是吗啡的10倍，容易透过血脑屏障，快速作用于中枢神经系统。在一项吗啡与氢吗啡酮临床效果比较的荟萃分析中指出，后者在急性疼痛方面具有更强的镇痛作用[35]。尤其采用“1+1”滴定法，能快速有效缓解急性剧烈疼痛。激动-拮抗剂多指κ受体激动剂和μ受体拮抗或者部分激动剂，如地佐辛、纳布啡、喷他佐辛等。地佐辛具有κ受体拮抗和部分μ受体激动功能，可通过结合去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体抑制它们的重吸收而产生镇痛功效[36]。阿片受体拮抗剂分为反向和中性拮抗剂，主要为根据其对阿片受体的基础活性而言。比如纯拮抗剂纳洛酮、纳曲酮，能抑制受体基础活性，和中性拮抗剂如6β-纳曲纯相比更容易引起严重的戒断反应等，6β-纳曲纯并不影响G蛋白受体的基础活性，对阿片受体激动剂的不良反应具有相似的拮抗作用，但不引起戒断反应[37]。

药物耐受是阿片类药物应用后常见现象，阿片受体拮抗剂与激动剂的联合应用可减少药物耐受，长期接触阿片受体拮抗剂可增加μ、κ、δ受体的数量和患者疼痛的敏感性[38]。比如有学者提出丁丙诺啡和纳洛酮联合应用在15∶1的比例时，产生最佳的镇痛效果，减少不良反应[39]。

2.3 局部麻醉药 局部麻醉药分为脂类与酰胺类，罗哌卡因是一种新型的长效酰胺类药，脂溶性、镇痛效能介于利多卡因与布比卡因之间，但是较布比卡因心脏毒性要小，故在围术期中优先被用于局部麻醉、阻滞麻醉和椎管内麻醉。

目前常用的局麻药有利多卡因、罗哌卡因、布比卡因等。布比卡因脂质体是一新型长效局麻药，有效镇痛时长达72 h。FDA批准单次局部浸润用于缓解胆囊切除和痔疮手术的术后镇痛[40]。

3 展望

随着镇痛技术与新的镇痛药物不断出现，快速康复下多模式镇痛将进入新时代。多模式镇痛是今后围术期镇痛发展方向。诚然，预防性多模式镇痛应结合患者病情、诊疗过程、科室和医院客观情况，不可简单、机械理解和实施快速康复理念，同时也需要多学科合作，尤其需要外科学、护理学、康复理疗学甚至心理学等学科支持。多模式镇痛在快速康复外科中的应用离不开精准镇痛，个体化疼痛管理。随着人工智能与计算机广泛应用与发展，自控镇痛在信息化为基础的术后患者自控镇痛系统解决方案(PCASS)中可提升ERAS镇痛质量,将术后无线镇痛管理系统(WAMS)智能化，可优化疼痛处理措施，提高镇痛质量，达到精准镇痛医疗效果，让舒适化医疗实施不再是奢望；随着药理学的深入研究和TCI设备的不断更新，TCI-PCA技术在临床应用得到逐步发展，例如Schraag等[41]将瑞芬太尼PCA-TCI用于整形外科患者镇痛，取得良好效果。超声技术的发展将多模式镇痛推上新台阶，如筋膜间隙阻滞、神经干、神经根、神经丛阻滞越来越多用于精准麻醉和术后镇痛，比如髂筋膜间隙阻滞对于髋部及股骨手术均有较好的术前和术后镇痛作用[42]；另外，随着超长效局麻药布比卡因脂质体问世，围术期区域神经阻滞技术为术后疼痛管理开拓了新纪元。