吲哚菁绿在肝切除围手术期的临床应用

王宇，脱红芳，彭彦辉

（1.华北理工大学 研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北省人民医院 肝胆胰脾外科，河北 石家庄050051）

肝癌目前主要的治疗方法有肝切除术、肝移植术、经肝动脉和（或）门静脉化疗栓塞术（TACE）、射频消融术（RFA）、微波消融术（MWA）、不可逆电穿孔术（IRE）、冷冻消融术及放疗等[1]。这些方案均要求术前精准评估肝脏储备功能，传统血液生化检查、Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级和终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）等侧重于检测静态肝脏损伤和功能受损情况，不能实时测量外科手术所需的肝脏储备功能[2]。近年来研究发现，吲哚菁绿（ICG）15 min血液滞留率（ICG-retention15，ICG-R15）可在一定程度上反映肝脏储备功能，与肝容积相结合[3]可准确评估肝脏储备功能，以此确定肝切除范围[4]，预测术后肝功能不全发生的风险[5]。本文将阐述ICG原理、操作方法及在围手术期的临床应用。

1 吲哚菁绿评估肝脏储备功能的原理及操作方法

ICG是一种水溶性分子物质，注入人体之后99%左右结合血清蛋白，可迅速被特定转运多肽高效转入细胞[6]，几乎完全被肝脏摄入，之后在不经过代谢分解的情况下经10～20 min迅速分泌到胆道系统，并且无肠肝循环及淋巴回流。当肝脏血供减少、肝实质细胞结构和功能异常等存在时，ICG-R15升高、ICG清除率（ICG-plasma disappearance rate，ICGPDR）及清除率的K值（ICG-K）降低[7]，以此评估肝脏储备功能。

操作前排除碘过敏患者，并且禁水4 h、禁食6 h。ICG按0.5 mg/kg为标准，与生理盐水配制成5 mg/dL的溶液，在患者肘窝部位快速（5～10 s）静脉推注[8]。目前临床中常通过无创的脉冲分光光度法（pulse dye-densitometry，PDD）测量ICG残余量，将其分析仪（DDG）连接于鼻翼或手指尖端，将自动实时监测ICG-R15，检测结果相对于传统方法同样可靠[9]。

2 吲哚菁绿在肝切除围手术期的应用

2.1 术前评估患者手术风险

CTP评分是评估肝病患者严重程度的传统标准，但A级评分的患者中具有多种肝功能储备[10-11]，MELD评分则更适用于合并肝硬化的终末期肝癌患者[10]，两者皆是对肝功能的主观评价，灵敏性较差[12]，不能明确手术风险。ICG清除试验作为动态肝功能定量试验中最准确的一种[4]，可实时量化肝功能，在日本肝癌临床实践指南[13]中被认为是术前检查肝损伤必不可少的一项指标。刘义荣等[14]将142例HBV感染患者的静态和动态肝功能进行统计，结果表明：白蛋白（Alb）、凝血酶原活动度（PTA）及ICG-R15的变化均有统计学意义，前两者为静态试验，在肝硬化患者中异常率无明显差异，但ICG-R15的异常率（88.3%）大于Alb（63.8%）及PTA（74.5%），差异有统计学意义，且诊断代偿期肝硬化的敏感性为68%，这表明ICG清除试验比静态肝功能测定能更准确地发现早期肝硬化肝脏储备的变化。Haegele等[12]分析了行部分肝切除术的137例患者的术前ICG-PDR、ICG-R15与术后肝功能不全的关系。其中术后肝功能不全组的中位ICG-PDR=16.9%/min、中位ICG-R15=7.9%，ROC曲线显示：ICG-PDR的曲线下面积（AUC）=0.716（P=0.018）、ICG-R15的AUC=0.719（P=0.016）。说明术前ICG-PDR＜17%/min和（或）ICG-R15＞8%可明确识别术后肝功能不全患者。单一应用ICG较血生化指标存在优势，同时可大致评估预后情况，若联合静态评估可形成精准的评价系统。

白蛋白被认为是肝癌患者CTP分级和ALBI分级的重要变量之一[15]，Kokudo等[16]提出白蛋白-吲哚菁绿（ALICE）评分，线性预测值=0.663×log10ICG R15（%）-0.0718×白蛋白（g/dL），并按结果三级四分法分级：1级（≤-2.20）、2a级（-2.20～-1.88）、2b级（-1.88～-1.39）及3级（＞-1.39）。Miyazaki等[17]通过ALICE评分，对166例行胆管癌肝切除的患者进行分析：预测术后肝衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）的界值为-1.88，敏感性为0.77，特异性为0.78。设2a级以下为低评分，2b级以上为高评分。高评分患者的术后并发症（42%vs18%）、病死率（9.3%vs0%）明显高于低评分的患者；多因素分析显示ALICE高评分、出血量≥1 500 mL是PHLF的独立危险因素。ALICE评分联合门静脉压、肝切除范围更有助于把握患者病情，可进一步评估患者手术风险[18]。目前最新评估标准为[19]：ALICE 1级患者无论有无门静脉高压症，PHLF发生率均较低；相反，ALICE 3级患者PHLF发生率极高；在ALICE 2级患者中，无门静脉高压症行肝大部切除术或患有门静脉高压症行肝段切除术的患者PHLF风险均较高，而且患有门静脉高压症的患者行肝大部切除风险明显升高，术前应充分评估手术风险及适应证。

2.2 术前指导术式选择

决定肝切除预后最重要的因素为残肝的恢复能力，因此需要在残肝体积和切除肝脏体积之间取得平衡，以最大程度地降低术后肝功能不全的发生[12]。这就要求术前精准评估肝功能，制定个性化合理的手术方案，以确保残肝的恢复及代偿能力。目前常用的标准有巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、CTP评分及MELD评分等，近几年来有相关研究提出ICG清除试验不但是测量肝脏储备功能的灵敏指标，也是指导术式选择的良好工具。在De Gasperi等[20]的综述及Kobayashi等[21]的临床研究中提到Makuuchi标准：当总胆红素＜1 mg/dL时，ICG-R15为0～10%表明肝脏储备功能良好，可行1/3至1/2肝切除术；11%～19%表明肝脏储备功能轻度受损，可行左半肝或右半肝部分切除术；20%～29%表明肝脏储备功能中度受损，可行肝段切除术；30%～39%表明肝脏储备功能严重受损，可行限制性肝切除术；≥40%表明肝脏剩余很少的储备功能，仅可行肝癌挖除术。同时Kobayashi等[21]指出符合肝局部扩大切除术但超出Makuuchi标准的患者，其术后病死率、并发症的发生率与符合Makuuchi标准的患者并无差异，故而提出了扩大Makuuchi标准的解剖性肝切除。即当ICG-R15为11%～19%时，可扩大至半肝切除；当ICG-R15为20%～29%时，可扩大至部分肝切除甚至半肝切除；当ICG-R15为30%～39%时，可扩大至肝段切除、部分肝切除甚至半肝切除。与Makuuchi标准相比，其扩大了肝切除的适应证，为风险较高的肝癌患者提供了治愈机会。Uchida等[22]以残肝体积的清除率（rICGK=术前ICG-K×残肝体积）0.05为界值对107例行肝切除术的患者行回顾性分析，其中29名患者超出Makuuchi标准，虽然其PHLF的发病率高于符合Makuuchi标准的患者，但相比PHLF B级的患者则无统计学意义，因此该实验同样指出Makuuchi标准稍有局限。综上，传统ICG分级指导的肝切除虽得到广泛应用，但具有一定局限性，可联合静态评估指标扩大手术适应证。Kokudo等[18]提出新的分级标准，ALICE 1级患者PHLF风险很低，建议行解剖性肝切除术；2a级患者肝功能受损，肝切除范围应限于4个Couinaud段；2b级患者术后并发症发生率及病死率较高，切除范围最好局限于3个Couinaud段；3级患者预后较差，应慎重行手术治疗，建议行射频消融术或肝移植手术等。最近，Russolillo等[23]利用ALICE分级对400例肝癌患者进行临床分析，验证了ALICE分级能良好的提供手术切除范围，效果优于CTP评分。使用ICG评估肝实质功能不仅可合理规划手术方案，而且可降低术中更改术式的风险，但这同样不能作为制定手术的唯一标准，还需考虑到术前良好的准备、术者熟练程度等因素。

2.3 术中评估患者手术安全性

解剖性肝切除会切除部分正常肝实质，而且肿瘤会影响肝脏灌注，此外术前化疗和肝脏基础疾病可导致肝脏储备下降[24]，这些因素都会影响术前预测术后肝脏储备的准确性。因此Wang等[24]提出术中测定ICG-R15，通过选择性钳夹要切除的肝叶血管后，常规方法测定剩余肝脏的ICG-R15。经过对35例患者的观察发现，术中ICG-R15界值为13.8%、22.7%时，可准确预测术后第3天、第5天的PHLF（AUC=0.80、0.91）。故术中ICG-R15＞22.7%时，提示中度PHLF，应避免大范围肝切除；术中ICG-R15为13.8%～22.7%时，提示可恢复的PHLF，可行解剖性肝切除；术中ICG-R15＜13.8%时，可安全行肝大部切除术。该方法准确预测了术后肝脏储备功能，保障了手术的安全性，但尚未见更多报道，有待进一步研究。

2.4 术后预测患者预后

肝癌肝切除术后患者的预后不仅受到肿瘤解剖扩散的影响，而且术后肝功能不全同样是影响患者预后的重要因素[25-26]。目前临床中术后评估肝功能的方法以血液生化为主，但对预后预测较差。虽然ICG用于评估术后肝功能、预测肝切除术后肝功能不全的发生鲜有报道，也无共识证明ICG预测剩余肝功能的作用[12]，但有相关研究表明：肝切除术后第3天ICG-R15预测术后肝功能不全较单纯利用术前ICG-R15更加准确[27]。罗宇君等[28]研究了70例行肝部分切除术的患者，分别检查术前、术后即时、术后3天及术后5天的ICG-R15，将术前、术后监测到的ICG-R15行预测术后肝功能不全发生率的ROC曲线分析：术后连续监测的ICG-R15的AUC（0.857、0.855、0.870）均大于术前ICG-R15的AUC（0.790），且差异有统计学意义，验证了术后监测ICG-R15较术前监测更有优势。梅理祥等[29]描述了术后肝功能不全的独立危险因素术：术后ICG-R15和标准残肝体积（SRLV）。联合术后第3天的ICG-R15和SRLV的Logistic回归分析模型的方程为：P（术后肝功能不全发生率）=1.277+0.140×术后ICG-R15-5.125×SRLV。该P值预测肝功能不全的AUC（0.787）大于单一使用术后ICG-R15的AUC（0.731），进一步证实术后ICG-R15可更准确的预测术后肝功能不全。因手术过程中需遵守无瘤原则，故术中会切除部分正常肝脏组织，又因术后第3天肝功能开始恢复，所以笔者认为待肝脏完成一定代偿增生后（即＞3 d），再次测量ICG-R15，并联合SRLV可进一步明确患者实际肝脏储备功能。

3 小结

肝切除患者疗效不加、预后不良的关键问题是术后肝功能不全。在围手术期中，ICG可在术前、术中、术后对患者的肝脏储备功能进行评估，并预测患者的预后。ICG通过联合白蛋白衍生的ALICE评分可进一步预测手术风险，指导术式选择。随着肝切除技术的改进，肝切除适应证逐渐放宽，ICG在肝脏外科的临床应用越来越重要，值得广泛推广。