腹腔镜胆囊癌根治术的临床应用体会及思考

窦常伟，张成武

（浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院 肝胆胰外科/微创外科，浙江 杭州 310014）

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居消化系统肿瘤第6位[1]。胆囊癌症状隐匿，早期诊断率低，相当比例患者初次诊断时已处于中晚期；同时，胆囊癌恶性程度高，侵袭性强，易发生脉管及组织浸润；因此，胆囊癌患者总体预后极差，中晚期胆囊癌患者5年总体生存率仅5%～10%[2-3]。目前，根治性手术切除依然是胆囊癌唯一有效的治疗手段。

尽管腹腔镜根治性手术在胃癌、肝癌及结直肠癌等腹腔肿瘤中已广泛应用[4-6]，其在胆囊癌中的应用依然有限。腹腔镜手术曾一度被认为禁用于胆囊癌的外科治疗。近年来，随着腹腔镜手术技术及设备不断进步，越来越多的外科中心开始探索腹腔镜胆囊癌根治术。本文基于文献进展及本中心近年的探索经验，浅谈腹腔镜胆囊癌根治术的循证医学证据及相关热点问题。

1 腹腔镜胆囊癌根治术临床应用的循证医学证据

早期腹腔镜手术被认为禁用于胆囊癌患者的主要原因包括：腹腔镜手术操作过程中可能导致胆囊破损、胆汁渗漏，导致肿瘤细胞在腹腔种植转移；腹腔镜CO2气腹的气化作用及“烟囱”效应会增加肿瘤细胞腹腔种植转移风险；切除胆囊标本在取出过程中会导致腹壁及Trocar孔种植。上述担忧多来源于较早时期发表的文献数据[7]。近年来的研究数据显示：术中精细操作避免胆囊破裂及胆汁渗漏、术中严格执行无瘤操作及标本取物袋的应用，能够显著降低腹腔镜胆囊癌手术后腹腔转移、腹壁Trocar种植转移的概率[8-9]。与此一致的是，我科对既往腹腔镜胆囊癌根治术患者进行回顾性分析，无一例患者出现腹壁Trocar孔种植转移[10]。另一方面，腹腔镜下能否安全高质量完成胆囊癌根治术所需切除清扫范围以及可能需要进行的胆肠重建，也是早期腹腔镜技术较少应用于胆囊癌的重要原因之一。然而，随着腹腔镜肝脏切除术、腹腔镜胰十二指肠切除术的广泛开展，外科医师已能够在腹腔镜下熟练完成胆囊癌根治术所需的肝脏切除及胆肠重建等关键技术。关于淋巴结清扫的彻底性，腹腔镜胆囊癌手术的淋巴结清扫难度并不高于胃癌、胰腺癌等疾病。Itano O等[11]的研究结果表明，腹腔镜胆囊癌根治术与开腹手术相比淋巴结清扫数量并无差异，这与我科的回顾性研究数据一致。因此，单纯从手术技术而言，腹腔镜技术现已经能够达到胆囊癌根治术的手术要求。

除肿瘤种植转移及手术技术方面的担忧，腹腔镜胆囊癌根治术究竟能否为患者带来临床获益尤其是对术后生存期的影响一直是外科医师关注的焦点。日本外科医师Ouchi K等[12]在2002年通过对498例行腹腔镜胆囊切除的胆囊癌患者进行回顾性问卷调查分析后发现，接受腹腔镜胆囊癌根治术的胆囊癌患者与接受传统开腹手术的患者在5年生存期方面无明显差异，尤其是对于T1及T2期的胆囊癌患者。另一项台湾长庚纪念医院回顾性分析研究结果显示，对于Tis～T2期的胆囊癌，腹腔镜手术组患者的5年生存率为85.7%，开腹手术组患者的5年生存率为85.2%，两组间无统计学差异[13]。日本外科医师对11例T1b及T2期胆囊癌患者进行回顾性分析，所有患者均接受腹腔镜胆囊癌根治性切除（胆囊及胆囊床肝脏组织切除，肝胃及肝十二指肠韧带淋巴结清扫），结果显示：T1b组患者5年生存率可达100%，而T2组患者5年生存率可达83.3%，取得不逊于开腹手术的临床预后[14]。这些研究数据表明：对于早期胆囊癌，腹腔镜胆囊癌手术可取得与开腹手术相近的临床预后。近年来，关于腹腔镜胆囊癌根治术与开腹胆囊癌根治术的对照研究逐渐增加；在纳入病例方面，已不局限于早期胆囊癌患者。Agarwal AK等[8]通过对24例接受腹腔镜胆囊癌根治术（含11例IIIA及IIIB期胆囊癌）的患者与46例特征匹配的接受开腹手术的患者（含31例IIIA及IIIB期胆囊癌）进行对比分析，腹腔镜胆囊根治术在术中淋巴结获得数、术后并发症发生率、术后病死率等指标与开腹手术类似，在术中出血量方面甚至优于开腹手术。与此同时，国内一些学者的研究数据显示：腹腔镜胆囊癌根治术在术中出血、术中并发症发生率等指标优于开腹胆囊癌根治术[15]。近期，我科通过对既往接受胆囊癌根治性切除的患者进行回顾性分析后发现，腹腔镜胆囊癌根治术在术中淋巴结清扫数、术中出血、术中并发症发生率等指标可达到与开腹手术组相似水平，而在术中出血、术后住院时间以及1年生存率方面表现出优于开腹胆囊癌根治术的趋势；进一步亚组分析显示，对于T3期或TNM III期及IV期的胆囊癌患者，腹腔镜胆囊癌根治术同样取得与开腹手术相近的临床效果[10]。然而，2017年一项回顾性研究结果显示：腹腔镜手术预后与胆囊癌患者术后90 d病死率升高具有相关性[16]。因此，腹腔镜胆囊癌根治术是否能够给患者带来临床获益，尤其是对中晚期胆囊癌患者预后的影响，目前仍存争议。虽然近年来多数已发表的研究结果均提示腹腔镜胆囊癌根治术可取得令人满意的临床数据，但是考虑到上述研究均为回顾性分析，对这些研究结果解读需充分考虑回顾性研究的局限性（患者选择偏倚、发表偏倚以及无法明确因果关系等缺点）。腹腔镜胆囊癌根治术的安全性、有效性以及对患者预后的影响，目前仍缺少更高质量的循证医学证据，亟需进行进一步的前瞻性随机对照研究。

2 腹腔镜胆囊癌根治术的相关热点问题

相较于开腹手术，腹腔镜手术具有术中解剖更清晰、手术切口小而美观、术后快速康复等优势。随着腹腔镜手术技术及设备的不断进步发展，越来越多具有丰富腹腔镜手术经验的外科中心尝试开展腹腔镜胆囊癌根治术。基于我科近年来开展腹腔镜胆囊癌根治术的临床经验，下文对该手术的相关热点问题进行分析及讨论。

2.1 重视术前诊断及评估

无论是传统开腹手术还是腹腔镜手术，对胆囊癌患者进行准确的术前诊断及全面评估是制定合理手术计划，提高根治性切除手术效果，改善预后的重要基础。 对于术前疑似胆囊癌的胆囊占位性病变或早期胆囊癌，术前常规行增强CT评估胆囊病灶的强化特点、病变深度和范围。早期胆囊癌术前增强CT诊断的灵敏度及特异度约为70%和80%[17-18]。高分辨率超声及MRCP的应用对鉴别胆囊其他良性病变具有一定价值。除术前影像学检查手术，术前需提高对高危胆囊癌患者的识别能力。临床上高危胆囊癌患者包括：（1）高龄胆囊结石患者，尤其是70岁以上的女性患者；（2）存在胆囊结石及胆囊炎病史10年及以上的患者；（3）充满型胆囊结石；（4）胆囊壁存在钙化或瓷化胆囊患者；（5）胆囊壁显著增厚或胆囊萎缩者；（6）胆囊息肉直径超过1 cm；（7）术前存在胆胰管合流异常者；（8）术前血清学检测肿瘤标志物CEA及CA19-9显著增高者。对于上述高危患者，即使术前检查未见明确胆囊癌变证据，腹腔镜手术中仍需高度警惕潜在恶变可能，需精细操作，避免切破胆囊和胆汁渗漏，胆囊标本取出过程中需注意切口保护，及时送术中冰冻病理检查。对于中晚期胆囊癌，术前需利用增强CT或增强MRI评估胆囊癌变的深度及范围，明确是否存在肝脏浸润转移、肝门部胆管及血管受累情况；同时，借助上述影像学手段可术前判断患者是否存在胆管及血管变异，并进行肝脏体积测算；此外，基于术前影像学检查，部分患者可利用3D重建及3D打印技术，更加直观展现病灶的位置及局部脉管解剖，从而制定更加适宜的手术方案及手术路径[19]。

2.2 腹腔镜胆囊癌根治术的切除及淋巴结清扫范围

目前，胆囊癌根治术的切除及淋巴结清扫范围主要基于胆囊癌的T分期或TNM分期。腹腔镜胆囊癌根治术的切除范围与开腹手术相同，无任何理由因选择腹腔镜手术而降低手术标准。如术者在腹腔镜下无法完成相应的切除及淋巴结清扫，应及时选择开腹手术，确保每例胆囊癌均能达到规定的手术标准。对Tis期及T1a期胆囊癌，我科常规行单纯胆囊切除术，不进行胆囊床周围肝脏组织切除及淋巴结清扫。然而，近期也有学者认为有必要对T1a期胆囊癌病例行肝门部及肝十二指肠韧带淋巴结清扫[20]，具体临床获益有待进一步证实。对T1b期胆囊癌，近16%的患者存在淋巴结转移[21]，我科常规行胆囊连同肝楔形整块切除（距胆囊床2 cm以上）和N1站的淋巴结清扫（肝十二指肠韧带淋巴结No.12+肝总动脉周围淋巴结No.8）。对T2期胆囊癌，我科常规进行胆囊联合肝楔形整块切除（距胆囊床2 cm以上）以及N1站的淋巴结清扫。然而，对T2期胆囊癌，相较于肝楔形切除，部分学者更推崇肝脏S4b+S5段切除[22]。两种肝切除方式的优劣，目前仍存争议[23-24]，仍需更高质量的临床数据支持。此外，AJCC第8版分期系统将T2期胆囊癌进一步细分为T2a和T2b，分别对应腹膜侧和肝脏侧胆囊癌。对T2a期胆囊癌，近来部分学者认为无需行肝脏组织的切除，5年生存率仍可达76%[25]。对T3期胆囊癌，需行胆囊联合肝脏S4b+S5段整块切除以及N2站的淋巴结清扫（肝十二指肠韧带淋巴结No.12+腹腔动脉右侧淋巴结No.8、9+胰头后淋巴结No.13+肠系膜上动脉旁No.14）。同时，术中常规进行腹腔镜超声探查，评估肝脏侧受累范围、有无肝内转移病灶、胆囊三角是否受累，必要时行右半肝或右三肝切除术。术中根据胆囊管切缘的病理结果决定是否需进行肝外胆管切除及胆肠重建。对于合并相邻脏器受累的患者，需进一步行联合受累脏器切除的扩大根治术，包括肝胰十二指肠切除术等。对T4期胆囊癌，肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯2个及2个以上的肝外器官或结构，外科手术的治疗价值仍存在争议。如患者一般情况良好，术前及术中可排除其他脏器转移及远隔淋巴结转移，且有望达到R0切除，可考虑行扩大根治性切除术（包括肝外胆道切除、扩大右半肝或右三肝切除、门静脉切除重建、右半结肠切除、肝胰十二指肠切除及N2淋巴结清扫等）。由于切除范围大、手术风险高，术中需血管重建可能性高，不建议对该期患者行腹腔镜手术。

2.3 术后意外胆囊癌的处理

胆囊癌切除术后意外胆囊癌的发生率约为0.19%～3.30%[26]。随着腹腔镜胆囊切除术越来越广泛地开展，术中意外胆囊癌的出现频率逐渐增加。术后诊断的胆囊癌是否需再次手术需严格根据病理报告结果。对Tis期及T1a期胆囊癌，目前通常认为该组患者无须进一步手术。对于T1b及以上分期的胆囊癌，常需再次手术切除肝脏组织及淋巴结清扫。由于该类患者的病例数有限，再次手术是否可选用腹腔镜手术目前仍无循证医学证据。由于担忧术后胆囊手术区域粘连及纤维化，外科医师倾向于选择开腹手术。近年来，部分外科医师也开始尝试腹腔镜再次手术[27]。目前，对该类患者，我科常规选择腹腔镜手术进一步切除肝脏组织及淋巴结清扫。腹腔镜再次手术中肝脏组织切除范围及淋巴结清扫范围严格依据病理报告中TNM分期情况决定。如术中存在严重腹腔粘连，则选择中转开腹手术。在再次手术时机方面，外科医师尚未有明确共识达成。早期行再次手术存在术区粘连增加手术风险及难度的可能，但可降低胆囊癌复发进展风险；如再次手术时机过晚，胆囊癌存在进展转移，导致再次手术治疗效果下降甚至丧失手术机会等风险。2017年的一项回顾性研究将207例术后意外胆囊癌患者根据再次手术时机进行分组，发现术后4～8周行再次手术的意外胆囊癌亚组的总体预后较好[28]。根据我科经验，对于术后意外胆囊癌，在排除手术禁忌后且患者可耐受的前提下，常规在术后2周至1个月内行再次手术，绝大部分胆囊切除术在该时期的腹腔粘连能够在腹腔镜下安全有效的进行分离和松解，并未对进一步肝脏切除及淋巴结清扫产生明显影响。然而，目前意外胆囊癌再次手术的手术时机、手术方式及其对患者预后的影响仍需更多循证医学证据支持。

3 未来开展腹腔镜胆囊癌根治术的展望

随着腹腔镜技术的日益普及和进步，未来将有更多的外科中心尝试腹腔镜胆囊癌根治术。如上文所述，相较于传统开腹手术，腹腔镜胆囊癌根治术具有腹部切口较小，加速术后康复等固有优势，并且在淋巴结清扫、术中出血、术后并发症发生率及短期预后等方面已经展现出不劣于甚至优于开腹胆囊癌根治术的潜力。但腹腔镜胆囊癌根治术究竟能否改善患者长期预后，仍需高质量前瞻性的大宗病例的临床研究加以论证，这也是决定腹腔镜胆囊癌根治术能否广泛开展的决定因素。

随着术前影像学技术的不断发展，术前3D重建以及3D打印技术的应用推广，外科医师对胆囊癌的术前诊断及术前评估将更加准确、细致及完善，这将为提高腹腔镜胆囊癌根治术的手术质量奠定坚实基础。同时，随着腹腔镜手术在肝脏、胃肠道以及胰

腺肿瘤中的广泛应用，外科医师将更加熟练掌握腹腔镜下肝脏切除、淋巴结清扫及胆肠重建等手术技术及无瘤操作原则，这是开展腹腔镜胆囊癌根治术的重要技术支撑。此外，外科医师需及时掌握术中荧光导航、术中超声等最新技术手段，合理运用不断改良的腹腔镜手术器械，从而更加高效安全地开展腹腔镜胆囊癌根治术。最后，除了在手术技术方面不断追求和探索，需高度重视胆囊癌的辅助治疗，提高胆囊癌患者术后的综合管理水平，这是改善胆囊癌患者长期预后的重要因素。只有这样，外科医师才能最大程度发挥腹腔镜胆囊癌根治术的治疗效果和潜力，从而准确评估腹腔镜胆囊癌根治术相较于传统开腹手术是否能为患者带来临床获益，进而提高胆囊癌患者的预后和胆囊癌的治疗水平。