张林军主任医师抗肿瘤药物治疗肝损伤的经验

张梦凡

抗肿瘤药物的合理使用是肿瘤内科治疗的重要方法之一，抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时可产生不良反应，损害机体内正常的细胞、组织及器官，引起消化道反应、骨髓抑制、肝肾及心脏毒性，其中抗肿瘤药物引起的肝损伤占药物性肝损伤的1/5～1/4，为药物性肝损伤的第二大病因，在一定程度上限制了抗肿瘤药物的应用和疗效。肝损伤患者血生化及免疫指标存在异常升高，如转氨酶、胆红素、胆汁酸增高，这些指标的降低可以作为评价药物治疗的标准[1，2]。张林军主任医师致力于肿瘤的中医药防治研究工作30余载，擅长运用中医药治疗抗肿瘤药物导致的肝损伤，现将其经验介绍如下。

1 药毒直中 伤肝及脾 辨治理应溯根求源

张林军主任认为抗肿瘤药物的不良反应为外来之“药毒”，药毒戕伤机体正气，伤肝及脾，肝主疏泄及脾司运化失常，湿浊内蕴，湿郁化热，湿热薰蒸肝胆引起肝损伤。临床多表现为疲倦乏力、纳呆、口干口苦口黏、恶心呕吐、嗳气、脘腹胀满、胁下不适或胀满疼痛，甚至黄疸、大便黏腻不爽或便秘、面色萎黄或色黄鲜明、舌暗红或紫暗苔白腻或黄腻、脉细濡或滑数等症，肝功能异常。药毒入里直中伤肝，此为病之本；肝气郁滞，横逆犯脾，湿浊内蕴，此为病之始；湿热壅滞，阻滞气机，此为病之延。故治疗上应肝脾同治，以疏理气机、解毒利湿为大法。根据其临床表现将其辨为湿浊或湿热病，与相关文献所载之湿浊或热毒或湿热相一致[3-5]。

2 柔肝健脾 未病先防 治疗先安未受邪之地

肿瘤本是正不胜邪的病理产物，加上抗肿瘤药物易损伤人之正气，宗《金匮要略》“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之旨，当先安未受邪之地。张主任常在患者化疗1周前，通过经验方“保肝健脾汤”养血柔肝、理气开胃、健脾运湿、降逆和胃以增强肝脾抵御药毒的能力，不仅降低抗肿瘤药物的不良反应，还能提高机体对其的耐受阈值。保肝健脾汤组成：柴胡15 g，香附10 g，郁金15 g，当归10 g，白芍10 g，川芎8 g，牡丹皮10 g，生黄芪20 g，党参10 g，生白术10 g，茯苓20 g，陈皮10 g，山楂10 g，葛根10 g，黄芩10 g，姜半夏6 g。以当归、白芍、川芎养血柔肝护肝体，柴胡、香附、郁金理气疏肝助肝用，增强肝脏抵御药毒侵袭的能力；黄芪、党参、白术健脾益气；茯苓、葛根、陈皮、姜半夏降逆利湿，增强脾胃升清降浊及运化水湿的功能，避免抗肿瘤药物之湿浊或湿热邪气与体内痰湿郁热之病理产物内外合邪诱导或加重不良反应的发生。诸药合用，有提高肝细胞生存率、抗脂质过氧化损伤、保护肝细胞，减少炎症因子释放,降低肝脏炎症，改善肝功能的作用[6-9]。本方充分体现了中医未病先防、防重于治的特色。

3 清化湿热 祛邪当辨证论治

药毒中肝，肝气横逆犯脾，脾运化失司，湿浊内生；或直中脾胃，脾失健运，水湿内停，或脾胃升降失常，湿浊郁热阻滞中焦。张主任除喜用通用验方“化湿清热保肝汤”加减外，常辨证选方用药。如湿重热轻者，症见脘腹胀满、恶心嗳气为主，则用半夏泻心汤合旋覆代赭汤加减；或以疲倦乏力、纳呆、脘胀为主则以香砂六君子汤化裁。如湿热并重，症见口苦胸闷腹胀者，以甘露消毒丹加减；伴情绪波动较大者可用蒿芩清胆汤合黄连温胆汤加减。如热重于湿，症见口干渴、发热纳呆、腹满胁痛、大便秘结、舌苔黄腻、脉弦数者，茵陈蒿汤合栀子柏皮汤加减。如湿热弥漫三焦则用连朴饮合茵陈蒿汤、三仁汤等加减。化湿清热保肝汤组成：柴胡15 g，黄芩10 g，赤芍10 g，郁金10～15 g，杏仁10 g，白蔻仁6～10 g，薏苡仁30 g，苍术15～30 g，茯苓20 g，泽泻10 g，陈皮10 g，枳壳10 g，厚朴10 g，蒲公英15～30 g，垂盆草30 g，白花蛇舌草20～30 g，升麻10 g，荷叶20 g，甘草10 g。本方以四逆散、小柴胡汤疏肝理脾、和解少阳以治本，以清震汤合平胃散燥湿除满、升清运脾以化湿浊，茯苓、泽泻、垂盆草、郁金、蒲公英、白花蛇舌草等利水渗湿、清热解毒、凉血祛瘀并给药毒以出路，药理研究提示以上诸药有抗氧化、抗炎、增强肝脏解毒能力，改善肝微循环，促进肝细胞再生与修复的药理作用[7,10-12]。

4 验案举隅

周某某，女，40岁，医生，北京市人，2019年11月5日初诊，左乳头周围肿物2年加重半年，自幼喜冷而恶热、烦躁易怒、五心烦热。现左乳肿物胀痛，梦多易醒，醒后心慌、燥热、出汗，头面油大，痰多，纳可，大便不成形，每天1～2次，矢气多，下肢沉重不适，口黏，晨起口苦口臭，化疗后引起闭经3个月，白带可。触诊：左乳外上象限黄豆大小肿块，双腋窝可触及麦粒大小淋巴结。望诊：眼圈及下颌青黑，左侧乳头凹陷，指甲凹陷脆裂，舌暗红苔白厚腻微黄，脉弦细滑。北京大学第三医院诊断：左乳浸润性乳腺癌(luminal B型，中分化)伴淋巴结、骨转移。自2019年5月21日、6月10日、7月8日、8月6日采用TC方案(多西他赛120 mg、环磷酰胺0.9 g)化疗，9月18日、10月16日采用吡柔比星75 mg化疗。8月1日查肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)49 U/L(正常值：7～40 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)43 U/L(正常值：13～35 U/L)。8月29日ALT 46 U/L，AST 30 U/L。10月10日ALT 72 U/L，AST 60 U/L。11月5日ALT 100 U/L，AST 54 U/L。为了能够顺利完成余下的2次术前化疗前来就诊。中医诊断：湿热病(肝郁脾虚，湿热蕴结，湿热并重)。治法：疏肝健脾，化湿清热。药用化湿清热保肝汤加减：生黃芪30 g，当归10 g，白芍10 g，鸡血藤30 g，柴胡15 g，黄芩10 g，虎杖15 g，白花蛇舌草30 g，茵陈30 g，蒲公英30 g，瓜蒌10 g，炒苍术30 g，陈皮10 g，厚朴10 g，茯苓30 g，栀子10 g，豆豉20 g，山楂10 g，升麻10 g，荷叶20 g，7剂。

11月8日二诊，用上药痰多消失，五心烦热明显缓解，燥热、醒后心慌、多汗、乏力易疲劳缓解，仍睡眠易醒、膝盖疼痛、小腿不适、足根疼痛、指甲凹陷、矢气多、头面油大、大便不成形，舌淡暗苔白腻，脉弦细滑。湿热弥漫之势已挫，脾虚血亏有渐复之机，加强清化湿热、养血柔肝之力。上方茵陈(先煎)加至50 g，加生杜仲30 g，川芎10 g。7剂。

11月18日三诊，复查肝功(ALT 23 U/L、AST 35 U/L)已全部恢复正常。为11月19再次化疗奠定了良好的基础。现五心烦热消失，头油大、左乳外上象限肿块疼痛，出汗症状明显缓解，大便时有不成形，下肢较前有力，但稍活动仍感疲劳、乏力，梦多易醒，醒后时有心慌、燥热，舌尖红质暗苔薄白根稍黄，脉弦细。上方减川芎、黄芩、鸡血藤、蒲公英、瓜蒌，加赤芍10 g，薏苡仁30 g，黄柏10 g，怀牛膝20 g。5剂。

11月22日四诊，19日吡柔比星化疗后出现胸闷心慌、梦多易醒、烦躁易怒、多汗、纳呆、胃脘满胀、呕吐、腹泻、双膝疼痛，双下肢沉重酸胀，但运动出汗后缓解，舌尖郁红苔黄厚腻，脉细弦。肝功：ALT 65 U/L，AST 45 U/L。辨证：湿热并重、弥漫三焦。治以疏利三焦、调理中州、清利湿热，以蒿芩清胆汤合三仁汤加减。处方：茵陈15 g，青蒿10 g，竹茹10 g，黄芩10 g，柴胡15 g，栀子10 g，豆豉20 g，杏仁10 g，白豆蔻10 g，薏苡仁30 g，滑石20 g，陈皮10 g，炒枳壳10 g，木香10 g，赤芍10 g，郁金10 g，生麦芽30 g，法半夏10 g。7剂。

11月29日五诊，失眠、食欲不振、鼻塞、怕冷消失，胸闷、心慌基本消失，胃脘胀满、双膝盖疼痛明显缓解，右中腹部仍时有刺痛，嗳气、大便不成形每天1次，伴有矢气多、味臭，梦多易醒，醒后心慌烦躁，舌尖及两边红苔薄白，舌根黄腻，脉弦细。上方减陈皮、炒枳壳、郁金。加瓜蒌15 g，蒲黄10 g，五灵脂10 g以加强祛除痰瘀之力。7剂。

12月6日六诊，复查肝功恢复正常，为12月18日化疗奠定了基础。现双下肢沉重酸胀、腹泻消失，梦多易醒、醒后心慌烦躁、大便及矢气味臭明显缓解，胃脘胀满、嗳气缓解，舌尖红苔黄腻，脉弦细滑。在上方基础上减木香、滑石、竹茹、青蒿、生麦芽，合用连朴饮加石菖蒲10 g，厚朴10 g，黄连7 g，郁金20 g，白花蛇舌草30 g以加强清化湿热之力。7剂。

12月13日七诊，胃脘胀满消失，梦多、嗳气、矢气明显缓解，热则心慌、身燥，偶惊醒，大便时稀，晨起口臭，纳可。昨日因着凉出现鼻塞、流涕。舌尖红苔黄腻，脉弦细。上方减蒲黄、五灵脂。加防风10 g，羌活10 g既祛风寒，风能胜湿以加强化湿达郁之力。

12月20日八诊，感冒症状消失，18日化疗后无恶心、乏力等不适，现症梦多、怕热喜冷，烦躁易怒，热则心慌，晨起口臭，舌尖红质暗苔黄厚腻，脉弦稍涩细，肝功能检查未见异常。减防风、羌活。加竹叶10 g，虎杖15 g以加强清化湿热之力，减轻癌毒湿热之邪对机体之损害。

12月26日九诊，术前化疗已结束，复查肝功未见异常，调整治疗思路为养血柔肝，化痰散结，解毒抗癌，药用生黄芪30 g，太子参15 g，柴胡15 g，香附10 g，郁金20 g，当归20 g，生地黄10 g，玄参10 g，蝉蜕15 g，僵蚕10 g，夏枯草 20 g，瓜蒌20 g，生牡蛎20 g，清半夏10 g，陈皮10 g，连翘30 g，蚤休15 g，合欢皮20 g。14剂。

按：患者应用TC方案化疗，第3、4次出现肝功能轻度异常。自第5次采用吡柔比星化疗，转氨酶异常较前加重，第6次化疗转氨酶升高达高峰，本例中转氨酶升高与文献报道的TC方案、吡柔比星的用药剂量和多次给药成正比的结论一致[13，14]。患者喜冷而恶热、烦躁易怒、五心烦热，为阴虚火旺体质，而TC方案及吡柔比星等药毒与体内之热内外合邪戕伤正气、损耗阴血，出现闭经及虚火扰心的梦多易醒、醒后心慌、燥热汗出的症状外，还可见头面油大、痰多、口黏、大便不成形、下肢沉重不适的湿浊证。经化湿清热保肝汤加黄芪、当归、白芍扶正祛邪治疗2周则肝功恢复正常。张主任临床之际，根据药毒伤肝及脾的特点，提倡未病先防，善用对药当归、芍药各10～30 g，养血柔肝、活血通脉补肝体；加白术或苍术10～30 g，形成养血补肝、健脾燥湿的肝脾两补之角药，药理研究其均有提高肝细胞生存率，减轻肝组织受损程度，减少坏死肝细胞数量的功效[8,15]。第7次吡柔比星治疗后转氨酶升高幅度较前有所下降，前方已发挥治疗作用；此时胸闷心悸、脘腹胀满、呕吐腹泻、大便黏腻不爽、双膝疼痛、下肢沉重的湿热弥漫三焦之症状明显，湿热较重，故采用蒿芩清胆汤与三仁汤加减，双方共奏宣上、畅中、渗下之能，加强三焦分消走泄之力，则邪热得清，湿浊得化，气机调畅[16，17]。1周后复查肝功恢复正常，继而与治疗抗肿瘤药物不良反应的连朴饮[18]合用，加强苦降辛开、清化湿热、理气畅中之功，使中焦脾胃升降有序，发挥脾胃运化输布气血津液之功，使药毒不能与体内湿浊及湿热之邪相合，势必力孤，从而提升机体对药毒抵御能力，方证相对，直达病所。故12月22日最后一次吡柔比星治疗后未见肝损伤所致的转氨酶异常征象的出现。继而以益气养血、凉血散瘀、化痰软坚、解毒抗癌法治疗乳腺癌，为择期手术创造良好的内部环境。