阴茎硬化性苔藓样病的诊疗进展*

刘相臣, 涂洋, 范志强, 刘洁, 刘中华

河南大学人民医院泌尿外科(河南郑州 450000)

男性阴茎硬化性苔藓样病(male genital lichen sclerosus，MGLSc)是一种慢性皮肤病，主要由T淋巴细胞介导。1875年Weir初次描述了该疾病。文献曾使用“萎缩性营养不良”、“慢性苔藓样萎缩性皮炎”、“白斑病”等名称。2002年英国皮肤病协会将”硬化性苔藓样病(lichen sclerosus，LS)”定为该病的专业术语。LS是一种伴有黏膜萎缩、瘢痕形成并具有恶变倾向的疾病[1]。主要表现是病变区域黏膜萎缩变薄、色素缺失、瘢痕挛缩等。病变多见于生殖器及肛门周围组织，生殖器外发病约占LS患者的6%[2]。男性患者病变可累及尿道，导致尿道黏膜瘢痕挛缩，并增加了患阴茎癌的风险，因此得到越来越多泌尿外科医生的关注。目前尚无国内准确发病率的报道。Becker[3]推测年轻男性的患病率为 0.1%～0.4%。Nelson等[4]对42 648 923人进行了统计，总的患病率为1.4/10 000，不同种族之间亚太地区患病率最低，白种人最高。但Li等[5]的研究发现儿童LS的真实发病率可能被低估了50%。LS男女病变部位及临床表现各有其特点，女性发病率为男性的6～10倍。全年龄段均可患病，男性发病呈双峰模式，主要集中在8～10岁和30～49岁之间[6]。后天获得性包茎大多数(80%～90%)是由LS引起。

1 发病机制

1.1 免疫因素 目前最被广泛接受的学说，LS患者中约20%有自身免疫疾病史，甲状腺疾病比例最高[7]，男性中此种联系相对较弱。抗细胞外基质蛋白1(EMC1)被认为与该疾病有较大关系[8]。冯宗昊[9]还发现LS发病可能与 Th1 类细胞因子、上皮源性IgG表达升高相关。

1.2 遗传因素 LS有家族遗传性，且外阴癌发病比例明显增加。可见女性双胞胎共同患病的报道，未发现男性双胞胎或男性双胞胎与父母发病存在关联性的研究。免疫遗传学方面，女性LS患者中部分白细胞抗原(HLA Ⅱ)DQ7更频繁地出现， (HLA)DR11、DR12也较常见[10]。相比之下，男性患者与DQ7的关联较弱。DR17可能为LS提供保护性作用[11]。 CD177(嗜中性粒细胞活化)、CD200(对巨噬细胞的抑制信号)、ANKRD18A(锚蛋白重复蛋白，表观遗传调控)和LATS2(雄激素信号的共阻遏物)等基因变异，可能是发病原因之一[12]。疾病发病年龄和总体严重程度与有无免疫病史无关[7]。

1.3 局部刺激 LS病变部位与尿液容易积存部位具有很强的相关性，Kravvas 等[13]发现，LS更常见于存在“微尿失禁”的患者，同时局部创伤、器械操作等也会导致局部解剖结构异常，增加患病风险。

1.4 氧化应激损伤 LS患者病变部位基底层细胞层中脂质过氧化物显著增加，病变局部氧自由基和抗氧化酶失衡，导致蛋白质和DNA氧化性损伤，这可能是导致皮肤硬化、自体免疫抗体产生和恶变性的病理生理机制[14]。

1.5 感染因素 感染相关研究包括HPV病毒、柔氏螺旋体、幽门螺杆菌、EB病毒、丙型肝炎病毒等可能与LS发病相关，但各研究之间差异巨大，需要进一步验证。

2 临床特点及诊断

LS主要表现是病变区域黏膜萎缩、色素缺失、瘢痕挛缩等。慢性炎症促使局部纤维化，促炎细胞因子和趋化因子上调诱导生长因子的产生，从而促进成纤维细胞、肌成纤维细胞分化，产生细胞外基质[15]，解释了局部硬化及瘢痕形成的原因。病变区黑色素细胞丢失、黑色素生成减少、黑素体向细胞内转移受阻是病变表现为瓷白色的原因[16]。

LS由包皮、阴茎头开始发病，继而向尿道外口和尿道黏膜侵犯。早期LS起病隐匿，仅表现为阴茎头和(或)包皮内板呈灰白色，可伴有毛细血管扩张。初期表现为包皮和阴茎头的瘙痒和疼痛，部分伴有感觉缺失，包皮内板与阴茎头粘连，可形成后天性包茎。进展期包皮内板出现非典型红斑、白斑和硬皮样变，局部组织脆弱致包皮和系带撕裂、出血等。病变侵犯尿道可致前尿道狭窄、勃起性疼痛、性功能降低、尿潴留等，甚至肾积水及肾功能不全。

判断尿道受累程度可采用尿道镜检查、顺行尿道造影以及尿道超声协助诊断。典型的LS引起的尿道狭窄行尿道造影可见尿道黏膜毛糙，病变段尿道呈锯齿样改变。尿道镜检查可见尿道狭窄，病变尿道黏膜苍白及白色丝状组织。尿道超声下可看到尿道黏膜连续性中断、黏膜下结构紊乱、病变区域尿道黏膜不规则凸起等。反射式共聚焦显微镜可以作为儿童外阴 LS 早期诊断的辅助的影像学检查手段[17]。

生殖器外表现：生殖器外容易发生在有创伤、持续压迫和有瘢痕的区域，如臀部、大腿、乳房下、颈部、背部和胸部、肩膀、腋窝和手腕。病变处开始出现蓝白色稍高的丘疹，丘疹合并成斑块并逐渐萎缩。病变皮肤与正常皮肤交界处可能出现大疱性和出血性病变。

3 病理特点

LS病理学特点并不典型，与牛皮癣或扁平苔藓存在组织学特征的重叠。LS病理学改变是表皮萎缩、角化过度，基底层细胞空泡化，固有层透明化，真皮层水肿，大量淋巴细胞浸润，皮肤上1/3的真皮萎缩合并钉突结构减少和胶原均质化[18]。临床上经过类固醇治疗的患者病理结果可能恢复正常[2]。

所有需要手术治疗的患者均应行病理检查，以排除可能出现的上皮内瘤变或阴茎鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。

4 LS与阴茎癌的关系

欧洲泌尿外科学会(EAU)指南指出LS是SCC发生的高危因素。LS与阴茎癌存在显著关系，研究显示LS患者中阴茎癌发生率为2.3%～8.4%，从发病到癌变的平均时间是12年[19-20]。一项大型回顾性研究发现每年约有 1%的LS患者可以发展为肿瘤，进展为肿瘤的累积概率从 2 年随访时的约 1%增加到 25 年随访时的近 37%[21]。因此，患者需要终身随访。

高龄是LS进展为SCC的独立危险因素[22]。通过基因检测研究者发现，表观遗传修饰作用可能在LS向SCC发展过程中起作用，多达42.8%的LS患者标本中发现了抑癌基因CDKN2A启动子的高度甲基化，从而影响后续蛋白激活。虽然早期标本中抑癌基因p53突变发现率较低，但在与SCC相关的LS中比例较高，因此早期的CDKN2A甲基化与之后p53突变共同协同作用，促进了LS的向阴茎癌发展[23-24]。

由LS直接恶变而来的阴茎癌多表现为严重病变的区域出现菜花样肿物或局部反复溃烂、出血。癌变可能的原因包括HPV感染、慢性炎症刺激、反复溃疡形成以及病变细胞基因表达异常等。病变侵犯到前尿道出现尿道腔狭窄，部分患者反复进行尿道扩张，长期排尿不畅还可引起尿道周围或会阴部脓肿，这种反复炎症和医源性刺激可能增加了鳞状细胞癌发病的风险。及时且恰当的治疗，可以明显降低LS导致的阴茎癌发病风险。Kravvas等[13]分析了301例LS患者，其中41例(13.6%)合并阴茎上皮内瘤变，随访2～6年，通过积极干预和治疗无一例发展为SCC。

5 治疗

目前为止，LS很少可以达到临床治愈。治疗的目的是减轻疼痛或瘙痒等症状，减轻局部炎症，预防病变侵袭尿道和阴茎癌的发生。该疾病反复发作，患者需要终身用药来控制症状，多数患者最终可能需要手术治疗来解决尿道狭窄的问题。建议对无症状的早期患者亦应该进行干预，控制疾病进展。

患者应保持病变区域干燥，局部应用屏障保护剂和化学洗涤剂替代物减少局部刺激。若病变仅侵犯包皮及阴茎头，可使用药物和物理治疗并进行长期随访。若尿道受侵或怀疑存在恶变可能，可选用恰当的手术方案治疗。此外，定期随访和患者的自我检查对病程的控制和预防癌变至关重要。

5.1 非手术治疗

5.1.1 局部使用类固醇激素 局部类固醇药物使用0.05%丙酸氯倍他索软膏。2018年英国皮肤病协会指南指出[25]，对于男性推荐每天使用1次，3个月左右进行治疗效果评估。如果皮肤症状基本恢复正常，则此后每6个月进行复诊，并需自行监测病变情况。对于复发者，建议重复进行1～3个月的局部治疗。使用类固醇药物后，95%的患者没有进一步的疾病进展，超过90%的患者病情得到了控制[26]。Corazza等[27]的研究发现，持续使用丙酸氯倍他索的患者1年内83%未见复发，且疗效与糠酸莫米松无明显差异。突然停用激素4年后复发率可达84%[28]。虽然局部使用类固醇激素治疗LS已被认为是安全且有效的方案，但对于长期激素治疗可能出现的不良反应不应忽视。Notay等[29]报道了1例6岁患儿局部用药8周后，出现了库欣综合征。局部长期用药还可能会抑制局部皮肤生长，尤其是对于生长发育期的儿童。临床上用药后可出现尿道口周围红肿并伴有明显刺痛，对于此类患者停药一段时间症状可自行消失。

5.1.2 钙调神经酶抑制剂 他克莫司是一种免疫抑制剂，具有免疫调节、全身免疫抑制作用较低等优点。主要抑制白细胞介素-2和T细胞活化。研究表明使用他克莫司每天2次，24周后43%的患者可完全缓解，34%患者部分症状缓解，随访18个月未见恶变[30]。对于部分使用强效激素无效或不耐受的患者，可采用他克莫司软膏治疗。但局部使用免疫抑制剂可能会增加恶变的风险[31]，所以对于癌变倾向明显的患者禁止使用。

5.1.3 其他 富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)可通过刺激细胞因子和生长因子的释放来促进组织的愈合过程。Goldstein等[32]通过治疗15例LS患者发现PRP可减轻患者症状。Gkouvi等[33]使用异种Ⅰ型胶原蛋白皮下注射取得了良好的效果，治疗过程未见不良反应，且对患者随访12个月未见复发。Boero等[34]使用纯化脂肪皮下注射，对36例女性LS患者治疗后，95%可停止药物使用。67%的患者皮肤过度角化消失。高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)可刺激细胞增殖、蛋白质合成及血管重建，从而加速组织再生。在一项针对41例HIFU治疗的LS的研究中[35]，90%的患者在治疗6个月后局部炎症明显好转，但其中10%出现了皮肤灼伤和水泡等不良反应。赵慧霞等[36]采用盐酸氨酮戊酸光动力(ALA-PDT)治疗LS，89.47%的患者取得了良好的效果，且治疗过程无不良反应。病变较重或有生殖器外病变的患者，间断糖皮质激素联合小剂量甲氨蝶呤可能是一种有效的方案。Kreuter等[37]对7例LS患者使用该疗法6个月时间，所有患者临床病情得到好转，所有不良反应停药后均可消失，但未进行长期随访。

5.2 手术治疗

5.2.1 尿道扩张 不建议使用尿道扩张术。尿道扩张对LS导致的尿道狭窄治疗效果欠佳且可能存在创伤，多数患者治疗后效果仅能维持数周甚至更短。此外，由于病变进展到尿道影响排尿的患者病程较长，瘢痕较严重，尿道组织已失去弹性。暴力的尿道扩张会加重黏膜撕裂，增加瘢痕，长期刺激会促进病情的发展，并增加后期手术的难度，还可能增加癌变的风险。

5.2.2 包皮环切术 病变仅累及包皮和阴茎头的患者，包皮环切可使局部卫生情况好转，还能改善外生殖器外观。对轻度患者仅行包皮环切术，高达76%～100%的患者症状得到了缓解[6, 38-39]。因此所有LS患者均应该早期行包皮环切术。但部分病程长、粘连较重的患者，病变组织彻底切除后，包皮与阴茎头可再发粘连。

5.2.3 尿道外口切开或整形术 单纯的尿道外口狭窄或病变未超过舟状窝时，可采取腹侧尿道外口切开或背侧V形尿道外口整形术。Kulkarni等[39]对LS导致的尿道口狭窄患者进行尿道外口切开，成功率高达80%。但手术瘢痕及创伤可能刺激病变发展，术后应继续使用药物进行治疗。

5.2.4 尿道腔扩大术或尿道成形术 若前尿道广泛狭窄，可采取游离移植物尿道腔扩大或尿道成形术。手术目的是保证排尿顺畅，同时可以维持接近正常的生殖器外观。由于LS是一种炎症性皮肤病，周围皮肤黏膜存在潜在病变可能，因此不能使用包皮、阴囊等皮瓣来重建前尿道。Virasoro等[40]使用局部皮肤重建尿道，术后复发率100%。因为LS病变很少侵袭口腔黏膜，且口腔黏膜具有上皮相对较厚、易成活、能抵抗尿液刺激等优点，因此对LS导致的前尿道狭窄，口腔黏膜替代可作为首选。其他可用移植物还包括膀胱黏膜、直肠黏膜、睾丸鞘膜等。Mantovani等[41]使用猪小肠黏膜脱细胞基质重建尿道也取得了良好的效果，但是否可以应用于LS患者需进一步研究。

5.2.5 会阴造口术 倒“U”型会阴皮瓣尿道造口术适用于一些高龄或多次尿道重建失败的患者。LS病变侵犯后尿道少见，因此会阴部尿道造口术成功率较高。Peterson等[42]对52例LS患者实行会阴造口术，术后平均随访38.5个月无一例复发。

6 现状及展望

LS是一种炎症性慢性皮肤病，反复发作且病程较长。目前对该疾病认识不足，自然病程及发病持续时间信息较少，且没有关于该疾病的完整的症状评分系统。近年来出现了各种物理治疗方法，手术方式及新型尿道替代移植物也不断涌现，但多数研究范围较小，研究对象以女性患者为主，缺少对男性LS患者治疗效果的评价。相信随着对发病机制认识的加深，男性LS的治疗将会进一步发展。