超声造影诊断胆囊息肉的临床价值

吴钢，秦茜淼，蔡端

（复旦大学附属华山医院，上海 200040，1.普外科，2.超声科）

胆囊息肉（gallbladder polyps，GP）是指从胆囊壁向胆囊腔内突出的隆起物的统称，可分为真性（肿瘤性）GP和假性（非肿瘤性）GP，胆囊腺瘤是最常见的真性GP，而胆固醇息肉是最常见的假性GP[1]。影像学等手段诊断GP的核心是鉴别真性与假性GP，从而提高真性GP的手术比例，早期诊断和治疗GP恶变及早期胆囊癌，同时减少对假性GP的过度治疗。常规经腹超声（conventional ultrasound，CUS）是诊断GP最主要的检查手段，对GP诊断敏感度较高（32%～90%），但往往难以判别GP的性质。多普勒超声被认为是鉴别GP有价值的方法，提高了诊断率，但仍有其固有的局限性，如对慢速血流和深部血管的敏感性差等[2-3]。超声造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）是近年来超声成像领域的一个重大突破，通过使用超声造影剂（ultrasound contrast agent，UCA）和特异性成像软件，能够连续、动态和实时观察并准确识别器官或病灶血流的成像技术，克服了CUS不能显示微小血管和低速血流的缺点，进而提高了诊断效能[3-4]。CEUS的适用范围逐年拓展，本文将综合评价CEUS对GP的鉴别诊断能力。

1 超声造影剂的特点

由于二维灰阶超声存在固有的不足，无法显示GP内的血流。而多普勒超声虽可用于评估GP中的血管特性，但是对低速血流和深部血管不敏感，并可伴有各种伪影[2]。所以，CUS对GP的诊断效能均有较大的局限性。近年来，UCA及其特异性成像技术的结合取得了巨大的进展，目前临床使用的是以意大利博莱科（Bracco）声诺维（SonoVue®）等为代表的第二代UCA，开启了实时低机械指数（mechanical index，MI）CEUS时代。UCA由六氟化硫气体和磷脂壳组成，其中磷脂壳由肝脏代谢，六氟化硫气体经肺部排出。因为不能穿过血管内皮进入组织间隙，因此决定了UCA是一种纯血管池技术，由此可以准确评估病灶内的血流，在不同阶段（动脉期和实质期）显示增强，尤其是微循环，对判断病灶的性质提供了客观依据，使CEUS的适用范围得到不断拓展[5-8]。

UCA的另一个重要的特点是安全，因为无放射性、不含碘、没有心脏或肾脏毒性，可用于肾功能不全、甲状腺功能不全、CT或MR造影剂禁忌的患者。一项意大利的研究分析了28个医疗中心2001年12月至2004年12月期间23 188例腹部检查中使用SonoVue®的报告，结果显示未发生致命事件，严重不良事件总报告率为0.0086%[9]。目前大量回顾性分析表明，UCA的过敏反应率非常低（0.014%），显著低于CT最新的碘化制剂（0.035%～0.095%），与含钆的造影剂相关的严重过敏反应率（0.001%～0.01%）相当，在大约1:10 000的暴露中观察到对UCA的严重过敏反应[5-6，9]。基于UCA的有效性和安全性，CEUS在诊断胆囊疾病的应用，已被列入2017年欧洲医学和生物学超声学会联合会（The European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology，EFSUMB）超声造影临床应用指南和建议：非肝脏应用2017年更新版[10]。

2 超声造影诊断胆囊息肉的适应证

CUS是诊断胆囊疾病的一线影像学检查方法，CEUS有助于提高超声对GP的诊断准确性。CEUS除了提供微血管信息外，还可使GP轮廓更加清晰，而且对GP形状、大小和边界的评价更准确，因而提高诊断效能。但是，如果CUS能够提供明确的诊断，则无需再行CEUS[11-12]。综合文献，CEUS在GP应用的适应证包括：（1）当GP直径＜0.6 cm时，恶性的可能性极小，而大于2.0 cm时，恶性的可能性很高，所以绝大部分研究将GP的直径设定为大于6 mm或1.0 cm；（2）适用于鉴别胆囊胆固醇息肉与腺瘤或息肉样癌；（3）适用于鉴别胆囊壁增厚型慢性胆囊炎与胆囊癌；（4）适用于鉴别胆囊内胆泥和GP；（5）CT或MR造影剂禁忌患者的替代方法[13-15]。

排除标准包括：（1）CUS能够提供明确诊断的患者；（2）CUS显示典型的胆囊结石、胆泥和小息肉样病变（最大直径＜0.6 cm）。禁忌证：（1）已知患者对六氟化硫或造影剂其他成分有过敏史，或使用造影剂的禁忌证，包括重度肺动脉高压、心力衰竭或近期有冠状动脉综合征等；（2）有右向左分流或双向分流的心脏疾病患者等；（3）孕妇或哺乳期女性[10，16-17]。

3 超声造影诊断胆囊息肉的临床应用

3.1 真性息肉

3.1.1 胆囊腺瘤：胆囊腺瘤性息肉是临床上较常见的真性GP，胆囊腺瘤CEUS主要表现为动脉期呈均匀高增强，增强呈偏心性，少数表现为等增强，程度稍高于周围胆囊壁，呈“快进同步出”模式。动脉期病变内分支型血管是诊断腺瘤的重要图像特征，少数腺瘤造影表现为单支型血管形态，极少数可呈点状血管形态。良性腺瘤的基底部通常比胆固醇息肉基底部宽，附着处胆囊壁连续完整，无明显增厚[18-20]。

一项回顾性研究分析了122例因GP接受CUS和CEUS检查并行胆囊切除术的病例，根据病理结果分为腺瘤组和胆固醇息肉组。结果提示两组患者病灶大小、回声、血管密度均有统计学差异（P＜0.05），两组间息肉基底部宽度和增强强度差异有统计学（P＜0.05）[21]。有研究提示，动脉期增强的峰值时间对鉴别胆囊腺瘤和胆固醇息肉意义最大，CEUS显示的胆囊壁连续完整特征可以鉴别腺瘤和恶性病变，偏心强化模式对鉴别腺瘤、胆固醇息肉和恶性病变的诊断能力最强[14]。而大于10 mm的息肉表现出均匀及不均匀的增强模式可能是鉴别腺瘤和胆固醇息肉的一个重要标准[10]。

3.1.2 胆囊息肉癌变、息肉型胆囊癌：临床分期是胆囊癌的主要预后因素之一，TNM I期和II期患者的5年生存率远高于局部或远处转移患者。因此，GP癌变和息肉型胆囊癌的早期诊断和治疗具有重要意义[16]。胆囊癌影像学表现具有多样性，从腔内息肉样病变到浸润胆囊窝及周围结构的软组织肿块，而弥漫性胆囊壁增厚时又与慢性胆囊炎难以鉴别[7]。造影剂注射后与正常肝组织进行相比较，胆囊癌呈快速非均匀性增强和快速廓清即“快进快出”模式。UCA给药后35 s内CEUS表现为胆囊壁完整性破坏及邻近肝组织浸润是恶性肿瘤的特征，而实质性病变基底胆囊壁破坏及邻近肝组织浸润是恶性肿瘤的重要特征[5，18-19]。

Serra等[22]研究提示注射造影剂后60 min内消退（胆囊癌9/9，良性病变2/14），敏感度100%，特异度85%，因此，研究者认为注射后60 min的病灶内造影剂完全消退是恶性肿瘤的特征性表现之一；但也受到假阳性的限制，特别是对于较小的病灶。一旦病变破坏基底部胆囊壁，甚至浸润到邻近的肝组织，CEUS诊断恶性肿瘤的特异性达到93%～100%[16]。

Miwa等[23]对比研究了36例GP患者，CUS对诊断恶性息肉的敏感性、特异性和准确性分别为80%、68%和74%，而CEUS分别为94%、89%和92%，结果提示CEUS比CUS更加有助于良恶性GP的鉴别，准确性更高。但是，约20%的胆囊癌或息肉癌变并无胆囊壁的破坏，所以，对于胆囊壁完整的病变，鉴别诊断仍然非常困难。另一项回顾分析88例CEUS提示胆囊壁完整的息肉型病灶患者的研究，多因素Logistic回归分析显示，胆囊恶性病变具有形态不规则、病变内异常血管分支和晚后期低强化三个特征。当结合这三个特征中的任何两个时，诊断特异性从51.5%～77.3%提高到92.4%（P＜0.05），ROC（AUROC）曲线下面积从0.735～0.874提高到0.917。当胆囊腔内充满胆石或胆泥时，用CUS很难将胆囊壁增厚的慢性胆囊炎与胆囊癌区分开来，而CEUS可以对两者进行鉴别诊断[2，16]。

3.2 假性息肉

3.2.1 胆固醇息肉：CEUS诊断胆固醇性息肉的图像特征主要有：（1）通常表现为与胆囊壁增强程度相似的等增强，分布均匀，较大的胆固醇息肉也可呈稍高增强表现；（2）造影的动脉期血管形态以点状型增强多见，部分较大的胆固醇息肉也可表现为单支型血管形态；（3）在动脉期可以清楚显示息肉基底部并测量基底宽度；（4）附着处胆囊壁结构完整，呈厚度均匀的线条样，增强程度与周围的胆囊壁一致[18]。刘雪松等[24]报道了47例胆囊胆固醇性息肉患者同时行CUS和CEUS，结果提示所有息肉行CEUS均可被强化，增强模式呈蜂窝状不均匀增强29例，均匀增强18例，高增强40例，低增强7例。CEUS均能显示病变基底部，与CUS比较差异有统计学意义（P=0.018）。

3.2.2 胆囊腺肌增生症（adenom-yomatosis of gallbladder，ADM）：ADM是一种获得性增生性病变，特征是胆囊黏膜增厚，胆囊壁肌肉层形成Rokitansky-Aschoff窦（RAS），并有胆固醇沉积和组织细胞增生[25]。ADM是一种非感染性、非肿瘤性胆囊疾病，通常是偶然发现的，无恶性潜能，无需特殊治疗[19]。ADM因病变累及的范围不同，可分为局灶型、节段型和弥漫型。常规超声显示其特征是胆囊局灶性或弥漫性增厚伴壁内囊肿或回声区伴彗星征。CEUS表现为病灶处周边部分（黏膜面及浆膜面）首先增强，向中心灌注的“非均匀强化”模式，可呈蜂窝状改变；动脉期通常为等或稍低增强，静脉期消退明显，病变内部表现为低增强；另一个显著的造影图像特征为动脉期病变内部可见斑片状的无增强区，在动脉期和静脉期都有一些小的非强化区，或伴有彗星征，这使得CEUS对ADM的诊断准确率远高于CUS[7]。

但是用超声鉴别局灶性ADM和早期胆囊癌是一个很大的挑战，特别是在没有明显无回声区或点状钙化的情况下，CUS对ADM的诊断准确率低于70%。当胆囊腔内有胆泥，或病变位于胆囊底，病灶内回声不清时，ADM与早期胆囊癌的鉴别更加困难。CUS结合CEUS能更灵敏地检测出胆囊壁的完整性和壁内无回声间隙、病灶周围黏膜层和浆膜层增强，在CEUS动脉期呈两条“高回声线”，有助于鉴别ADM与早期胆囊癌[25-26]。

3.3 胆泥

胆泥是胆汁中的微观沉淀物，由胆固醇晶体、胆红素钙盐和其他钙盐组成，在超声上表现为可移动的回声物质，易于诊断[7]。然而，当胆汁不流动、胆泥粘附在囊壁上或充满胆囊时，CUS往往显示为息肉，甚至类似于胆囊癌或腺瘤，容易误诊[5，27]。虽然胆泥的临床意义尚未完全明了，但准确诊断胆泥对于避免不必要的检查和手术治疗仍然具有重要意义。CEUS克服了彩色多普勒可能忽略的灌注或伪影的局限性，对胆囊内胆汁淤积和胆泥的鉴别诊断具有独特的优势，因为胆泥本身没有血供，它在动脉期和静脉期均完全不增强[7，28]。

在一项纳入39例患者的研究中，16例有胆泥；23例有胆囊壁占位，其中9例恶性、14例良性。CEUS提示16例的胆囊内胆泥患者均无强化，而23例的胆囊壁占位患者均有强化（敏感性和特异性均为100%）[22]。EFSUMB超声造影临床应用指南和建议：非肝脏应用2017年更新版推荐CEUS可用于鉴别胆囊肿瘤和胆泥[10]。

4 超声造影与CT、MRI等其他影像学方法的比较

影像学检查在GP的诊断中具有重要作用，CUS、MRI和CT是显示胆囊解剖和形态改变的重要手段。由于肾功能衰竭、甲状腺功能不全、起搏器等原因，不能对所有患者进行CT、MRI等横断面影像学检查。为了克服这些局限性，CEUS成为评价胆囊病变的一种可以替代的方法。CEUS可以清晰地显示胆囊结石和GP，诊断的准确性通常不亚于CT及MR[7]。与CT相比，CEUS的假阳性率低可能代表了其在病变检测方面更高的灵敏度[3]。

在GP的良恶性判断上，CEUS的准确率（92.6%）与增强CT相当（91.9%），且CEUS与增强CT诊断结果的一致性较好，在病灶检出率（100%）上高于增强CT（91.2%）[29]。一项回顾性研究分析37例胆囊疾病患者的临床资料中，所有患者均行CEUS检查，并进行了附加横断面显像，结果提示，CT显像24例（64.9%），MRI显像18例（48.6%）；CEUS诊断胆囊癌的敏感性和特异性为100%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）为100%，阴性预测值（negative predictive value，NPV）为100%；CT诊断的敏感性为100%，特异性为75%，PPV为100%，NPV为95%；MR诊断的敏感性为100%，特异性为93%，PPV为75%，NPV为100%[6]。而且，对其他横断面影像学检查有禁忌证的患者可从CEUS获益[9]。一项荟萃分析探讨了CEUS对胆囊癌的诊断价值，对1 673个病灶的分析显示，CEUS的整体敏感性和准确性略高于CT、PET/CT和MRI[3]。

5 超声造影诊断胆囊息肉的局限性

CEUS在肝脏等其他器官的成功应用促进了该诊断手段在诊断胆囊疾病中的探索，但是仍有一些局限性和争议：（1）CEUS的穿透深度有限，因此，对深部病变或肥胖患者的诊断准确率有所降低；（2）胆囊结石的声影会影响CEUS的效果，其次胆囊结石患者通常合并胆囊炎，这种情况下CEUS图像分析与无胆囊结石患者的基础不同，会影响对图像的判断；（3）虽然CEUS微血管成像可以更好地显示病灶的微循环，但研究发现肿瘤性和非肿瘤性病变之间的微血管结构模式存在重叠，鉴别受限。所有胆囊肿瘤，无论是良性还是恶性，几乎都是由胆囊动脉分支的动脉血管供应。因此，在动脉期大多数病变在CEUS早期表现为高增强，两者之间并没有显著差异；除非有胆囊壁结构的破坏及局部侵犯，CEUS往往无法可靠地鉴别良恶性病变；（4）CEUS对1 cm以下病变的敏感性明显低于对1 cm以上病变的敏感性[3，5，14，29-30]。

目前所发表的临床研究均为回顾性的，而且样本量较小，作为一种相对较新的技术，考虑到其显著的异质性和固有的局限性，应用时需谨慎。更需要前瞻性、随机、大规模、多中心的临床试验来评估其准确的临床价值。根据中国学者的研究，2017年由中国超声医师协会主编的《中国超声造影临床应用指南》中发布了超声造影诊断胆囊疾病的相关内容：超声造影对于胆囊炎、胆囊息肉、胆囊腺瘤、胆囊癌以及不活动的胆泥具有一定的诊断价值[31]。而EFSUMB超声造影临床应用指南和建议：非肝脏应用2017年更新版认为，至今尚无法明确CEUS是否有助于息肉、腺瘤和无侵犯胆囊癌的鉴别诊断[10]。

6 结语

综上所述，超声在GP的诊断中有着重要的作用，CEUS是一种简单、安全、快速的成像技术，克服了灰阶超声的局限性，是目前唯一一种能够连续、动态、实时观察和准确识别器官或病灶血流的成像技术，从而提高了鉴别GP性质的能力，CEUS在GP中的应用越来越被认为是CUS和其他横断面成像方法的有益补充。尽管有一些有争议，CEUS的临床应用价值有望得到越来越多的认可。