白术及其复方治疗糖尿病的药理研究及临床应用研究进展

何燕珊王秋红

（广东药科大学中药学院，广东 广州510006）

白术在我国药用历史悠久，为菊科植物白术Atractylodes MacrocephalaKoidz.的干燥根茎，甘、苦，性温，主归脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎的功效，主要用于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安等［1］。 白术含有多种有效成分，其药用功效与价值极为丰富。 近年来对白术的化学成分、药理活性、临床应用等方面的研究不断深入，发现白术化学成分包括挥发性化合物、内酯类、多糖类、黄酮类、苷类、三萜类、香豆素类和植物甾醇类化合物以及氨基酸和微量元素［2-6］，其药效成分的研究多集中在内酯类、挥发性成分及多糖类，药理作用主要涉及在胃肠道系统、免疫系统及泌尿系统，具有抗衰老、增强免疫、抗肿瘤、抗炎、调节胃肠功能、调节水盐代谢等作用［7］，对糖尿病也有一定作用［8-9］。 随着对白术的不断深入研究，对其药理作用机制的研究也取得了一些成果，本文综合国内外关于白术的研究报道，对白术不同化学成分及其复方在糖尿病中的药理作用及临床应用进行综述，以期为进一步研究白术及其复方在糖尿病中的作用机制及临床用药提供借鉴。

1 挥发油和内酯类化合物对糖尿病的作用

白术主要化学成分含有挥发油及萜类，其倍半萜类成分主要有白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ［10］，Zhang 等［11］从白术根茎中分离纯化并鉴定出2 种新内酯类化合物，分别 是（3S，4E，6E，12E） 1-acetoxy-tetradeca-4，6，12-triene-8，10-diyne-3，14-diol 和3β-acetoxyl atractylenolide I。 Li 等［12］对安徽省祁门野生白术进行了分离纯化，获得一种新的内酯即双炔内酯Ⅱ。 此外，经硅胶柱色谱、液相色谱、质谱等方法分离并鉴定出白术其他成分化合物：苍术酮、表白术内酯Ⅰ、双白术内酯、白术内酰胺、双［5-甲酰基糠基］醚、5-羟甲基糠醛、4R，15-环氧白术内酯Ⅱ、4R，15-环氧-8β-羟基白术内酯Ⅱ、8β，9α-二羟基白术内酯Ⅱ等［13-14］。

苏祖清等［15］建立高脂高糖饮食致热量过剩大鼠模型后分别灌胃二甲双胍以及不同剂量白术挥发油，发现高脂饮食后大鼠血清中的空腹血糖（FBG）、胰岛素水平（FINS）、胰岛素抵抗（IRI）表达水平明显增加，胰岛素抵抗易导致血液中三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）含量降低，出现脂质代谢紊乱。 经白术挥发油（100 mg／kg、200 mg／kg）灌胃给药6周后，大鼠血清中高血糖、高胰岛素血症和机体胰岛素敏感性指标明显改善；高血脂指标TG、TC、LDL-C 含量明显降低， HDL-C 含量增加，此实验表明白术挥发油可通过降低机体胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，从而降低大鼠FBG，有效改善糖脂代谢。

Zhang 等［16］采用HPLC 法测定白术乙醇提取物（AMK），发现提取物中主要生物活性成分为白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅲ，其含量分别是1.19 mg／g、1.57 mg／g，研究该提取物AMK 对自发性2 型糖尿病db／db 小鼠的影响，与空白组相比，AMK 100 mg／（kg·d）给药2 周和3 周，小鼠空腹血糖水平分别显著性降低27%、36%；AMK 100 mg／（k·d）连续给药3 周，小鼠血清三酰甘油水平明显降低23.6%，总胆固醇水平降低12.4%，胰岛素抵抗有改善，并发现AMK 可恢复胰岛B细胞的炎症细胞浸润，改善小鼠肝脏、脂肪细胞、胰腺和小肠的组织学异常，同时能增加肠道菌群中小部分拟杆菌属的丰度；鉴于AMK 治疗后空腹血清胰岛素水平明显升高，其认为AMK 可能是通过增加胰岛素分泌和促进胰岛B 细胞增殖从而发挥降血糖作用。

2 多糖类化合物对糖尿病的作用

中药多糖作为活性多样的天然药物，其安全有效的优势已成为近年来关注的热点。 实验表明白术多糖含量较多，使用苯酚-硫酸法测得白术水提浸膏中粗多糖含量高达41.77%［17］。 大多使用水提醇沉法得到白术粗多糖，Wang 等［18］经过高效凝胶渗透色谱法和气相色谱-质谱联用法鉴定出白术多糖由鼠李糖、葡萄糖、甘露糖、木糖和半乳糖组成，其比例为0.03 ∶0.25 ∶0.15 ∶0.41 ∶0.15。 池玉梅等［19］使用柱层析分离纯化得到白术杂多糖PSAM-1 和PSAM-2，平均分子量分别为1.36×105、1.04×105，其中PSAM-1 由半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖组成，PSAM-2 由木糖、阿拉伯糖、半乳糖组成。 刘丽莎等［20］分离出白术杂多糖AMP，单糖组成为阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖和甘露糖，其物质的量比为13.8 ∶11.8 ∶70.2 ∶4.1。 伍乐芹等［21］提取白术水溶性粗多糖，分离纯化得到组分WAM-1，其由葡萄糖和半乳糖以摩尔比3.01 ∶1 构成的均一多糖。

现有研究表明中药多糖的降血糖机制可能与保护胰岛B 细胞、增加胰岛细胞数量、促进胰岛素分泌释放、提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗等相关［22］。单俊杰等［23］在白术粗多糖中分离出由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖和鼠李糖组成的白术糖复合物AMP-B，有明显降血糖的活性，能显著降低血糖水平及减少饮水量和耗食量，其能增加四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的胸腺和胰腺重量指数，并抑制胰腺萎缩，故认为白术糖复合物AMP-B 的降血糖机制可能是减弱四氧嘧啶对胰岛B 细胞的损伤或改善受损B 细胞功能。此后，李燕等［24］以自发性2 型糖尿病db／db 小鼠为研究对象、盐酸二甲双胍250 mg／kg 为阳性药，发现给药2 周时白术多糖300 mg／kg 可显著降低db／db 小鼠FBG，白术多糖给药4 周（ 300 mg／kg，90 mg／kg）均能降低FBG、空腹血浆胰岛素水平、升高胰岛素敏感性、均能降低给予葡萄糖后0. 5、2 h 的血糖及血糖曲线下面积，表明降糖作用机制之一可能是提高外周靶器官对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗从而降血糖，具体的降血糖机制有待进一步研究。 这为开发利用白术多糖提供一定的参考依据，在开辟中药降血糖新药源方面展现广阔前景。

3 白术复方对糖尿病的药理研究

目前将白术应用到复方中研究糖尿病药理的报道较多，如出自《太平惠民和剂局方》的参苓白术散，其原方功效为益气健脾，渗湿止泻；吴小双［25］研究参苓白术散（28 g／kg）对高脂饲料喂养致高脂高糖型小鼠的影响，结果发现参苓白术散给药组能显著降低小鼠体重和血糖，减轻胰腺脂肪浸润的程度，降低血浆脂质水平的趋势并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，增加生长抑素以及胰多肽的含量，同时改善高脂喂养造成的胰腺外分泌腺分泌的胰淀粉酶和胰脂肪酶水平，改善脂质和糖代谢。 王萌等［26］以参苓白术散和吡格列酮作为药物组灌胃研究口服葡萄糖耐量，结果表明参苓白术散能明显降低大鼠血糖和胰岛素含量、降低血清转氨酶、血脂、瘦素以及胰岛素抵抗指数。 五苓散是张仲景《伤寒论》中的经典方剂，由白术、茯苓、猪苓、泽泻、桂枝组成，具有利水渗湿、温阳化气的功效，Liu等［27］研究五苓散对链脲佐菌素（STZ）致Ⅰ型糖尿病的影响，结果发现其有降血糖的作用，并可改善糖基化介导的肾损害作用。 七味白术散原方出自《小儿药证直诀》，为补气滋阴方剂，经适当加减后可用于治疗糖尿病，杨庆堂等［28］采用高脂饮食饲喂、链脲佐菌素腹腔注射法导致大鼠糖尿病模型，观察七味白术散加减方对此动物模型的影响，与模型组比较，七味白术散高剂量组、中剂量组均能明显降低空腹血糖，其中高剂量组显著性降低丙二醛MDA、血清肌酐SCr、尿素氮BUN水平并能提高血清超氧化物歧化酶SOD 活性以及谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px 活性，结果提示七味白术散加减可降低大鼠空腹血糖水平、抑制氧化应激反应、改善肾功能。

此外，白术其他复方对糖尿病动物模型也有研究报道。 Chan 等［29］研究由黄芪、白术、苍术、首乌、淫羊藿、粉防己组成的复方对链脲佐菌素（STZ）诱导的Ⅱ型糖尿病大鼠模型的影响，发现其对葡萄糖的修饰作用很强，其中黄芪、白术、粉防己的氯仿水提取物可抑制肠道吸收葡萄糖，改善餐后高血糖。 霍萌［30］观察健脾补肾活血方（黄芪、党参、白术、山药、山茱萸、女贞子、旱莲草、仙茅、仙灵脾、川芎、茯苓、红花、当归、菟丝子、陈皮、木香、泽泻）和西药厄贝沙坦对腹腔注射链脲佐菌素导致大鼠糖尿病的影响，结果表明健脾补肾活血方中药组降血糖降血脂作用优于西药组，两者均能降低尿素氮和肌酐水平、尿白蛋白排泄率，保护肾脏。

4 临床应用

糖尿病的中医基本病机为脾气虚弱，患者多存在脾胃、气血、肝肾之间关系制化失调，故中药医治疗以健脾益气为主，调节患者脾胃功能。 临床上多应用参苓白术散加减方辅助性治疗慢性代谢性疾病，王娟等［31］使用参苓白术散加减方治疗肥胖型2 型糖尿病脾虚湿困证患者，发现空腹血糖、餐后血糖均明显降低。 此外，七味白术散补脾胃之气、滋脾胃肾阴，搭配补阳还五汤之补气活血、通络化瘀功效，可调节机体阴阳平衡，气血通畅，逐渐恢复人体机能。 胡浩等采用七味白术散加减方合补阳还五汤观察其对2 型糖尿病患者的影响，能有效降低患者血糖水平，并改善血脂水平及胰岛素抵抗［32-37］。 若单纯服用降糖药物容易出现胰岛素抵抗、高胰岛素血症、腹泻、恶心呕吐等不良反应［38］。 临床上还将白术及其复方联合降糖药辅助性治疗糖尿病，可发挥中西医治疗的互补优势，进一步调节血糖水平。 马宁宁等［39-42］采用参苓白术散加减配合二甲双胍药物治疗2 型糖尿病，其能明显降低机体空腹血糖及餐后血糖、瘦素水平，并调节脂肪激素与胃肠激素。 对脾虚痰瘀型2 型糖尿病患者采用参苓白术散加减联合二甲双胍药物治疗，可调节血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数等指标［43］。 刘正生等［44］研究参苓白术颗粒联合瑞格列奈对2 型糖尿病患者糖化血红蛋白的影响，发现联合治疗控制空腹血糖及餐后血糖、糖化血红蛋白的效果明显，且不良反应少。 胰岛素能降血糖及降低因肥胖引起的胰岛素抵抗，但易引起糖尿病患者出现低血糖，可利用中医药的辨证论治和整体观优势，弥补胰岛素的不足，如曹福建等［45］在门冬胰岛素30 皮下注射治疗肥胖型2 型糖尿病的基础上，给予参苓白术散加减方，与单纯注射门冬胰岛素30 比较，发现此联合疗法降低糖化血红蛋白、空腹血糖以及餐后2 h 血糖效果较好，并能降低体质量指数、腰围以及腰臀比。

近年来报道出能模拟正常胰腺分泌的装置即胰岛素泵，其采用持续性皮下胰岛素输注方式，24 h 向患者体内注入微量胰岛素，进食前再按需要输入餐前大剂量，控制餐后高血糖，有效延缓糖尿病并发症的发生，提高患者的生活质量［46-47］。 陈成华等［48-49］采用参苓白术散加减方结合胰岛素泵法治疗脾虚湿困型2 型糖尿病患者，效果良好，能明显调节血糖、胰岛素抵抗指数及β 细胞功能指数等指标，增加胰岛素敏感性，更显著改善胰岛素抵抗，优于单纯胰岛素泵治疗。 对于糖耐量异常患者，饮食、运动配合参苓白术散干预治疗，能调节体重指数及餐后血糖［50］。 对脾虚型2 型糖尿病患者在饮食、运动、胰岛素治疗基础上，给予参苓白术散加减，能明显改善患者体重指数及胰岛素敏感指数［46］。 Chen 等［52］以 苓 桂 术 甘汤 加 减 方 联 合 短 期 禁食／极低热量饮食为治疗方法，观察此联合疗法对2 型糖尿病患者的治疗效果，结果表明其能明显降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白含量，效果优于常规治疗。

5 展望

传统西药治疗糖尿病见效快，但不良反应大，而我国中药资源丰富，应用历史悠久，疗效稳定且不良反应小，应用前景广阔。 本文对白术不同化学成分及其复方用于糖尿病的相关研究成果进行整理，发现白术主要成分挥发油、内酯类化合物类或者多糖组分以及白术复方对糖尿病的治疗均有效果，可有效改善空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等糖尿病相关指标，这些充分说明白术在糖尿病治疗中蕴含着巨大的开发潜力。 但白术及其复方降血糖的具体机制有待进一步研究和评价，可从单体成分及整体层面上对白术进行整合研究和相关性分析，在整体、细胞、分子等不同水平，进一步研究白术是否可通过信号网络或分子机制对糖尿病产生影响，充分挖掘和揭示白术及其复方的作用机制，有利于临床治疗方案的确定和药物的选择，并为具有新的作用靶点药物的研制开发提供新的思路。