血尿酸、同型半胱氨酸、血脂水平与瘀血阻络型糖尿病足病严重程度的相关性研究
2020-03-20汤煜媛魏爱生
汤煜媛魏爱生
(广州中医药大学附属佛山市中医院,广东 佛山528000)
糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病常见的微血管并发症之一,是引起糖尿病患者致残、死亡的主要原因[1]。 我国糖尿病足平均患病率达5.7%,2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)患者患病率高于1 型糖尿病患者患病率(6.4%vs5.5%)[2]。 最近研究发 现, 尿 酸(uric acid, UA)、 同 型 半 胱 氨 酸(homocysteine,Hcy)、血脂代谢紊乱是糖尿病大血管并发症的危险因素[3-5]。 血管病变是DF 的重要致病机制之一。 研究[6-7]提示高尿酸血症、血脂代谢紊乱可增加糖尿病微血管病变的风险,而Hcy 与糖尿病微血管病变的关系尚存争议。 祖国医学认为瘀血是贯穿糖尿病发病始终的重要病机,与糖尿病微血管损害密切相关,是糖尿病足发病的病理基础。 本文就瘀血阻络型2 型糖尿病足病患者住院期间的临床资料进行回顾性研究,分析患者的血尿酸、同型半胱氨酸及血脂与瘀血阻络型糖尿病足严重程度的相关性,为临床防治糖尿病足提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2017 年1 月至2019 年7 月我院内分泌科收治的瘀血阻络型2 型糖尿病足病患者共166 例进行回顾性分析。 所有纳入研究的糖尿病足病患者按照Wagner 标准分级法进行分级。
1.2 诊断标准
(1)糖尿病诊断标准:采用国际通用的1999 年世界卫生组织(WHO)的糖尿病诊断标准[8],符合以下条件之一即可诊断:
①糖尿病症状(多尿、烦渴及无法用其他理由解释的体重减轻),随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(随机血糖指不考虑上次用餐时间,一天中任意时间的血糖,不能用来诊断空腹血糖异常或糖耐量异常)。
②空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L(空腹是指大于等于8 h 没有任何热量摄入)。
③葡萄糖耐量试验中, 2 h 血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(症状不典型者,需另1 天再次证实)。
④若存在急性感染、外伤及其他应激情况下血糖升高,可能是暂时的,不能作为糖尿病诊断依据。
(2)糖尿病足的诊断标准采用中华医学会《中国2 型糖尿病防治指南》(2017 版)诊断标准[8]33:
①糖尿病患者出现肢端血管和(或)神经病变和(或)出现感染者。
②糖尿病患者肢端有湿性坏疽或干性坏疽的临床表现和体征,并符合0~5 级坏疽标准。
③踝/臂血压指数<0.9 以下者。
④超声彩色多普勒检查示肢端血管狭窄,血流量出现减少而导致缺血或者坏疽者。
⑤血管造影证实,CTA、MRA 提示血管腔狭窄或阻塞,并有临床表现者。
⑥电生理检查,可见周围神经传导速度减慢或肌电图、体感诱发电位异常改变者。
⑦X 线检查,可见骨质疏松脱钙、骨质破坏、骨髓炎或关节病变、手足畸形及夏科关节等改变者。具备以上①、②两条,加上③~⑦条中任意1 条即可明确诊断。
1.3 糖尿病足Wagner 标准分级
按照Wagner 标准分为6 级[8]:
0 级:存在发生足溃疡的危险因素,但尚未出现溃疡。
1 级:表面出现溃疡创面,但在临床上并无感染者。
2 级:出现较深的溃疡面,多合并软组织炎,但无脓肿或骨的感染。
3 级:深度感染,常伴有骨组织病变或者有脓肿。4 级:趾、足跟、前足背出现局限性坏疽。5 级:全足坏疽。
1.4 中医消渴脱疽瘀血阻络证型诊断标准
中医诊断符合《糖尿病足中医诊疗标准》[9]与《中药新药临床研究指导原则》[10]“瘀血阻络”型:患肢肢体发麻、疼痛、肢体感觉减退,痛有定处,状如针刺,肢体明显怕冷,遇冷症状加剧,皮肤干燥、皮色暗红或青紫,舌质暗红或暗紫或有瘀斑,脉弦涩。
1.5 纳入标准
①符合上述诊断标准;②2 型糖尿病足病Wagner 分级为1~4 级的患者。
1.6 排除标准:
1 型糖尿病,特殊类型糖尿病,泌尿系感染,合并有系统性红斑狼疮,慢性肾小球肾炎,急性肾炎,严重肝功能不全,下肢皮肤鳞癌及其他恶性肿瘤所致溃疡。
1.7 资料收集
(1)通过我院住院病历系统查阅2017 年1 月至2019 年7 月内分泌科住院的2 型糖尿病足病患者的住院病历,确定纳入研究的患者名单并收集患者一般资料,一般资料包括患者性别、年龄、2 型糖尿病病程。 (2)足病的记录及分级:2 型糖尿病患者出现下肢和(或)足的溃疡、坏疽或红肿、感染,按照Wagner 分级标准进行分级。 (3)实验室检查:所有患者空腹12 h 静脉血尿酸(serum uric acid,SUA)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、脂蛋 白 a [ lipoprotein a, Lp ( a)]、 三 酰 甘 油(triglyceride, TG)、 总 胆 固 醇 脂 蛋 白 ( total cholesterol,TCH)、低密度脂蛋白(LDL-cholesterol,LDL-c)、高密度脂蛋白(HDL-cholesterol,HDL-c)。SUA 采用尿酸酶法分析,Hcy 采用循环酶法分析,FPG、TG 采用酶法分析,Lp(a)采用免疫比浊法分析,TCH 采用胆固醇氧化酶法分析,LDL-c、HDL-c均采用一步法进行分析, 以上指标均使用OLYMPUS AU5400 全自动生化分析仪检测。 HbA1c采用高效液相层析法分析,使用ARKRAY(Japan)HA-8180 糖化血红蛋白分析仪检测。
1.8 统计学方法
2 结果
2.1 患者一般资料特点
本研究共纳入166 例合格患者,Wagner 分级及患者的年龄、性别、糖尿病病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结果见表1。
2.2 不同Wagner 分级患者SUA、Hcy、血糖指标比较
4 组患者的SUA、Hcy 随着Wagner 分级增加,呈逐渐递增趋势,且不同Wagner 分级间SUA、Hcy比较,差异有统计学意义(P<0.05);HbA1c、FPG 水平随着Wagner 分级增加,呈逐渐递增趋势,但不同Wagner 分级间HbA1c、FPG 比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 结果见表2。
2.3 不同Wagner 分级患者血脂指标比较
4 组患者的Lp(a)、LDL-c 随着Wagner 分级增加,呈逐渐递增趋势,且不同Wagner 分级间Lp(a)、LDL-c 比较,差异有统计学意义(P<0.05);HDL-c 随着Wagner 分级增加,呈逐渐递减趋势,且不同Wagner 分级间HDL-c 比较,差异有统计学意义(P<0.05);TG 水平随着Wagner 分级增加,呈逐渐递增趋势,但不同Wagner 分级间TG 比较,差异无统计学意义(P>0.05);TCH 水平随着Wagner 分级增加,呈逐渐递减趋势,但不同Wagner 分级间TCH 比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 结果见表3。
表1 瘀血阻络型2 型糖尿病足病不同Wagner 分级患者基本临床资料比较Table 1 Comparison of basic clinical data of patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease
表2 瘀血阻络型2 型糖尿病足病不同Wagner 分级患者SUA、Hcy、血糖指标比较Table 2 Comparison of SUA,Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease (±s)
表2 瘀血阻络型2 型糖尿病足病不同Wagner 分级患者SUA、Hcy、血糖指标比较Table 2 Comparison of SUA,Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease (±s)
与1 级相比,aP<0.05;与2 级相比,bP<0.05;与3 级相比,cP<0.05;与4 级相比,dP<0.05。
Wagner 分级 c(SUA)/(μmol·L-1) c(Hcy)/(μmol·L-1) c(FPG)/(mmol·L-1) HbA1c/%1 354.82±48.35bcd 11.97±3.26bcd 6.76±2.42c d 8.11±2.61d 2 388.97±55.36acd 13.65±2.98acd 8.25±3.99d 8.46±2.54d 3 428.14±50.40abd 15.06±2.75abd 8.78±3.32d 9.07±2.10 4 452.92±58.69abc 20.17±3.59abc 10.94±4.58abc 9.81±2.23ab
表3 瘀血阻络型2 型糖尿病足病不同Wagner 分级患者血脂指标比较Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease(±s)
表3 瘀血阻络型2 型糖尿病足病不同Wagner 分级患者血脂指标比较Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease(±s)
与1 级相比,aP<0.05;与2 级相比,bP<0.05;与3 级相比,cP<0.05;与4 级相比,dP<0.05。
Wagner 分级Lp(a)/(mg·dL-1) c(TCH)/(mmol·L-1) c(LDL-c)/(mmol·L-1) c(TG)/(mmol·L-1) c(HDL-c)/(mmol·L-1)1 21.85±6.41bcd 4.91±1.25 2.49±0.70bcd 1.75±0.30 1.32±0.13bcd 2 28.73±8.37acd 4.59±1.74 2.95±0.62acd 1.77±0.30 1.24±.012abc 3 34.41±9.94abd 4.59±1.24 3.31±0.59abd 1.82±0.26 1.14±0.14abd 4 40.23±7.78abc 4.57±1.20 3.64±0.58abc 1.86±0.31 1.01±0.14abc
2.4 瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级与SUA、Hcy、Lp(a)、LDL-c、HDL-c 水平相关性分析
Spearman 相关性分析表明,校正了性别、年龄、病程后,瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级与患者SUA、Hcy、Lp(a)、LDL-c 水平呈正相关(r=0.605、0.664、0.665、0.551,P均<0.05) ,HDL-c 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级呈负相关(r=-0.668,P<0.05)。
3 讨论
糖尿病足的发生和发展涉及多种致病因素和复杂的作用机制。 现代医学研究认为它是由糖尿病发展而引起外周血管病、神经病变、感染等因素共同作用的结果。
既往研究表明,高尿酸血症是糖尿病及糖尿病足病的独立危险因素[11-12]。 而Hcy 与2 型糖尿病周围 血 管 病 变 的 关 系 尚 存 争 议。 Agulló-Ortuño等[13]研究发现高水平血浆Hcy 与1 型糖尿病的大血管病变、视网膜病变及肾脏病变有关,但没有在2型糖尿病患者中发现同样的关联性。 Carmine 等[14]研究认为Hcy 与血管性糖尿病足相关。 本研究通过比较166 例瘀血阻络型2 型糖尿病足病患者的SUA、Hcy 发现,SUA、Hcy 随着Wagner 分级增加,呈逐渐递增趋势,且不同Wagner 分级间SUA、Hcy 比较,差异有统计学意义(P<0.05),提示SUA、Hcy 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级之间存在关联,Spearman 相关分析结果显示SUA、Hcy 水平与瘀血阻络型2 型糖尿病足病严重程度呈正相关。 因此SUA、Hcy 水平与瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级密切相关。 SUA 与Hcy 在糖尿病微血管病变的发生发展中具有相似的作用机制:二者均促进低密度脂蛋白和脂质过氧化,使氧自由基增加,促进氧化应激和炎症反应,损伤血管内皮、激活凝血系统等途径影响外周血管以及周围神经病变导致糖尿病足的发生和发展[15-16]。 《素问·生气通天论》中有言“膏梁之变,足生大丁”,嗜食膏粱厚味易诱发如糖尿病足、痛风等足部红肿热痛性痈肿疮疡。这从另一个侧面揭示糖尿病足与痛风有共同的病因与相似的病机。
2 型糖尿病伴随的脂代谢异常显著增加动脉硬化的风险。 既往研究[17]发现,糖尿病脂代谢异常以低HDL-c,高TG,高LDL-c 为特征。 Lp(a)已被证实是冠心病、脑血管病变及外周血管疾病的独立危险因素[5]。 杨家钰等[18]通过系统Meta 分析发现在2 型糖尿病患者中血浆中较高的脂蛋白a 水平是糖尿病足病发病的危险因素,而这一现象在亚洲人中尤其明显。 本研究发现Lp(a)、LDL-c 随着Wagner分级增加,呈逐渐递增趋势,且不同Wagner 分级间Lp(a)、LDL-c 比较,差异有统计学意义(P<0.05);HDL-c 随着Wagner 分级增加,呈逐渐递减趋势,且不同Wagner 分级间HDL-c 比较,差异有统计学意义(P<0.05)。 表明Lp(a)、LDL-c、HDL-c 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病Wagner 分级存在关联,Spearman 相关分析提示瘀血阻络型2 型糖尿病足病患者Lp(a)、LDL-c 水平与2 型糖尿病足病严重程度呈正相关,HDL-c 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病严重程度呈负相关,提示Lp(a)、LDL-c、HDL-c 水平与瘀血阻络型糖尿病足Wagner 分级密切相关。目前研究[19]发现,Lp(a)可竞争性抑制与其高度同源的纤溶酶原(plasminogen,PLG)激活,抑制血栓溶解,抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)与PLG 的结合,干扰血栓表面纤溶酶原的激活,进而抑制纤维蛋白溶解,促进微血管血栓形成。 HDL-c 是抗动脉粥样硬化的重要因子。 Pei[7]等进行血脂及脂蛋白对2 型糖尿病足影响的meta 分析发现,对于糖尿病患者而言,HDL-c 比LDL-c 更重要。
祖国医学将糖尿病足称之为“脱疽”,脱疽是由于肢端血液循环运行受阻,导致肌肤失于濡养而致节节脱落的疾患。 现代中医大多认为,本病病性属本虚标实,以气血阴阳亏虚为本,以寒痰、湿热、邪毒、痰浊、血瘀为标,病位在血、脉、筋。 糖尿病足病机为消渴病日久,损伤正气,脏腑气血阴阳失调,或外邪入侵,或湿热、痰浊、瘀血内生等导致经络阻塞,肢端失养发而为病。 消渴病患者机体气血阴阳亏虚。 气虚、阳虚则脏腑组织功能减退,机体代谢率减慢,导致体内多种代谢紊乱,进而出现糖脂过剩,尿酸等代谢产物的堆积,日久则阻塞脉络,血行不畅,发展为瘀血阻络。
本研究结果显示,SUA、Hcy、Lp(a)、LDL-c 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病的严重程度呈正相关;HDL-c 与瘀血阻络型2 型糖尿病足病严重程度呈负相关,提示瘀血阻络型2 型糖尿病足病患者SUA、Hcy、Lp(a)、LDL-c 水平越高,HDL-c 水平越低,糖尿病足病的严重程度越高。
本研究存在3 个局限性:①研究所收集的样本量相对较少,全部病例均来源于本院内分泌科的住院病人,人群多为老年群体,样本代表性不足,有待于进一步扩大样本量进行研究以补充和完善。 ②本研究仅分析了血清指标与瘀血阻络型糖尿病足病严重程度的关系,未进行相关血清指标对2 型糖尿病足病多个证型的关联及2 型糖尿病足病发生风险的预测分析。 ③本研究仅分析了血清指标与糖尿病足严重程度的关系,未对相关血清学指标之间的关联性进行进一步研究。
2 型糖尿病患者常合并尿酸代谢异常及血脂代谢紊乱。 糖尿病病机是本虚标实,患者由于机体气血阴阳亏虚,导致血流不畅,运血无力,瘀滞在血脉,同时全身功能活动低下,体内水液代谢障碍等多种因素加重血脉瘀滞。 同时糖尿病患者因恐惧血糖波动,在减少进食量的同时饮食营养结构不均衡容易导致高同型半胱氨酸血症。 2 型糖尿病后期可出现不同程度的肾功能损害,也可能是导致高同型半胱氨酸血症的原因。 本研究结果提示对2 型糖尿病足病患者进行积极的尿酸、同型半胱氨酸及血脂的监测及干预,指导患者合理饮食运动,有助于延缓糖尿病足病情进展。 未来应开展大样本、多中心研究,纳入不同地区、不同民族、不同年龄段、不同证型的2型糖尿病足病人群,分析相关指标对2 型糖尿病足病发生风险的影响,获得更多与2 型糖尿病足病发生相关的预测指标,同时进行前瞻性研究,观察血清学指标与2 型糖尿病足病预后的关系,有助于临床对2 型糖尿病足病的早期防治。