高龄孕妇妊娠期心血管功能与妊娠结局关系探讨

刁云云，郝文斌，田秀娟，闫利荣，王 贝，郑 卫

1 河北北方学院附属第二医院 妇产科，河北张家口 075100；2 北京大学第三医院延庆医院 产科，北京 102100；3 河北北方学院附属第二医院 心电图室，河北张家口 075100

近年来，随我国二胎政策全面放开、离婚与再婚人群增多、女性婚育观念改变，高龄孕妇(年龄≥35 岁)数量呈持续升高趋势[1-2]。据不完全统计，自2016 年起我国高龄孕妇占同年总分娩孕产妇的比例连续保持在13.0%以上[3-4]。多项研究证实，病理妊娠发生率随孕产次数、年龄增加呈上升趋势，高龄孕妇合并疾病的概率是适龄孕妇的2倍以上，尤其是妊娠晚期孕妇心血管功能异常发生率增高，可能增加死胎率、围生期并发症发生率及产后出血风险，影响妊娠结局[5-6]。因此，早期判断高龄孕妇心血管功能改变，对促进妊娠结局改善具有重要价值。超声凭借无创性、可重复性、操作简便、价格便宜等优点现已成为临床评估心脏功能的重要手段之一，在孕妇妊娠期心脏功能研究中逐渐得到广泛应用[7-8]。然而超声应用于高龄孕妇妊娠期心血管功能异常研究较少。为此，本研究采用超声心动图、血管壁回声跟踪技术(E-Tracking)检查，综合分析妊娠期心血管功能异常与高龄孕妇妊娠结局的关系。

对象和方法

1 研究对象 选取2018 年9 月- 2020 年3 月河北北方学院附属第二医院高龄孕妇146 例，均为单胎头位妊娠；年龄≥35 岁，均具备齐全、详细的产前检查等资料。排除近期有消炎痛、呋塞米、苯妥英钠、可的松等干扰血糖、脂质代谢药物服用史者；合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退或库欣氏综合征等内分泌疾病者；吸烟饮酒者；合并系统性红斑狼疮、多囊卵巢综合征、妊娠期肾病、类风湿或其他疾病者；原发性心血管疾病者；试管辅助生殖者；既往有不明原因流产史者；既往有慢性高血压、妊娠期高血压病史者；妊娠剧烈呕吐者；先天性心脏病者；精神行为异常者。根据妊娠结局分为不良妊娠结局组(n=52)和正常妊娠结局组(n=94)。本研究经医院伦理委员会审核批准，研究对象均签署知情同意书。

2 临床资料收集 设计临床研究资料收集表，收集研究对象年龄、受教育程度、体质量指数(body mass index，BMI)、孕周、孕次、体表面积、孕妇类型、胎盘粘连/残留/植入率、孕期感染率、凝血功能异常率、心率、血压[舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、 收 缩 压(systolic blood pressure，SBP)]、血脂[三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)]、血糖[空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h 血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG)]。凝血功能采用全自动血凝仪(型号：CA50，购自日本东亚公司)检测；心率采用心率测量仪(购自北京博浩通科技发展有限责任公司)检测；血压采用血压监测仪(型号：ZK-B869，购自深圳市万宝吉科技有限公司)测定；血糖、血脂采用全自动生化分析仪(型号：AU5421，购自日本OLYMPUS 公司)检测。

3 超声心动图检查 采用彩色多普勒超声诊断仪(型号：ACUSONS2000，购自德国西门子公司)，心脏探头频率2.1 ～ 5.0 MHz。行左侧卧位，开启Adult Heart 程序，于胸骨旁标准左心室长轴切面，按照M 型测量室间隔舒张末期厚度(interventricular septum end-diastolic thickness，IVSTd)、左心房收缩末期内径(left atrial end-systolic diameter，LAD)，采用Simpson 公式计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心输出量(cardiac outcome，CO)、心脏指数(cardiac index，CI)、每搏量(stroke volume，SV)，并采用Ganau 公式计算左心室重量指数(left ventricular mass index，LVMI)、相对室壁厚度(relative wall thickness，RWT)，并于心尖四腔切面获取二尖瓣血流频谱，得出舒张早期最大流速(peak early filling，E 峰)/舒张晚期最大速度(late diastolic filling，A 峰)比值。以上参数测量3 次取平均值，存储图像并记录数据。

4 E-Tracking 技术检查 采用彩色多普勒超声诊断仪(型号：ACUSONS2000，购自德国西门子公司)，血管探头频率5 ～ 13 MHz。保持平静，去枕平卧位10 min 后，测量2 次肱动脉血压取均数。同步记录心电图，注意避开颈内静脉。B 模式下，获取颈动脉长轴切面，清楚显示动脉前后管壁内膜。于血管前、后壁中外膜交界处分别放置B 模式取样线上的2 个取样门，实时跟踪颈总动脉前、后壁运动轨迹，描记颈动脉管壁随心动周期运动轨迹，自动记录管径改变，并以曲线形式呈现，从而获取以下参数：血管硬化度(stiffness index，β)、脉搏波传导速度(higher pulse wave velocity，PWVβ)、血管压力- 应变弹性系数(vascular pressurestrain elastic coefficient，Eρ)、主动脉顺应性(aortic compliance，AC)、增大系数(augmentation index，AI)、负向波面积(negative area，NA)。

5 统计学方法 应用SPSS22.0 软件进行统计分析。计量资料(均为正态)以表示，两组比较采用独立样本t 检验。计数资料以例数及率表示，比较采用χ2检验。此外，以logistic 多因素回归分析心血管功能指标与高龄孕妇不良妊娠结局的关系。以ROC 曲线分析法评估心血管功能指标对高龄孕妇妊娠结局的预测价值。检验水准为双侧α=0.05。

结 果

1 妊娠结局 146 例高龄孕妇中52 例不良妊娠结局，其中31 例(59.62%)剖宫产(均符合剖宫产指征)，8 例(15.38%)产后出血，6 例(11.54%)低体重儿，4 例(7.69%)早产，3 例(5.77%)流产、死胎。

2 两组临床资料比较 两组年龄、BMI、孕周、孕次、体表面积、孕妇类型、受教育程度、心率、TC、TG、胎盘粘连/残留/植入率、孕期感染率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)；不良妊娠结局组凝血功能异常率、SBP、DBP、FPG、2hPG 高于正常妊娠结局组(P ＜0.05)。见表1。

3 两组心血管功能指标比较 两组CI、E/A、SV、AI 比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)；不良妊娠结局组LVEF、AC、NA 低于正常妊娠结局组，CO、IVSTd、LAD、LVMI、RWT、β、PWVβ、Eρ 高于正常妊娠结局组(P ＜0.05)。见表2。

表1 两组临床资料比较Tab. 1 Comparison of clinical data between the two groups

4 高龄孕妇不良妊娠结局影响因素分析 建立非条件logistic 回归模型，以不良妊娠结局为应变量，赋值1=发生，0=未发生。以前述单因素分析(表1、表2)中P ＜0.10 的指标为自变量。初选了凝血功能异常率、SBP 等16 个指标作为自变量。回归策略：考虑到样本量尤其是阳性样本量较少，经同临床和统计专家会商，将影响作用已知的凝血功能异常率、SBP、DBP、FPG、2hPG 指标剔除，不纳入回归。再将NA、CO、LAD、RWT、β 有共线或交互影响作用的指标，或合并或剔除。此外，将部分为连续数值的自变量，参考两组总均值或中值进行分段(分层)，转化成两分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰。各变量赋值见表3。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：共 有LVEF、IVSTd、LVMI、PWVβ、Eρ、AC 6个变量被保留入回归方程(P ＜0.05，4 个OR ＞1)。提 示 ：IVSTd( ≥ 平 均 值)、LVMI( ≥ 平 均 值)、PWVβ(≥平均值)、Eρ(≥平均值)等6 个因素为高龄孕妇不良妊娠结局的显著影响因素，其OR值均在1.79 以上。其中LVMI 因素OR 值最大，为4.064。见表3。

5 心功能对高龄孕妇妊娠结局的预测价值分析ROC 曲线显示，LVEF、CO、IVSTd、LAD、LVMI、RWT 对高龄孕妇妊娠结局具有一定预测价值，其中IVSTd 预测高龄孕妇妊娠结局的曲线下面积(AUC)最大，为0.824，最佳截断值为9.45 mm 时，敏感度、特异性分别为80.77%、74.47%。见表4、图1。

6 血管功能对高龄孕妇妊娠结局的预测价值ROC 曲线显示，PWVβ 预测高龄孕妇妊娠结局的AUC 最大，为0.817，最佳截断值为10.25 m/s 时，敏感度、特异性分别为96.15%、63.83%。见表5、图2。

表2 比较两组心血管功能指标Tab. 2 Comparison of cardiovascular function indexes between the two groups

表3 高龄孕妇不良妊娠结局影响因素logistic 分析Tab. 3 Logistic regression analysis of influencing factors of adverse pregnancy outcomes of women in advanced reproductive age

讨 论

妊娠期心血管功能异常是产科严重并发症之一，也是造成孕产妇及围生儿死亡的重要影响因素[9]。因此，掌握高龄孕妇心血管功能及其变化规律是目前产科研究主要方向。

图 1 心功能指标对高龄孕妇妊娠结局的预测ROC曲线Fig. 1 ROC curves of cardiac function indicators for the prediction of pregnancy outcome of advanced-age pregnant women

图 2 血管功能指标对高龄孕妇妊娠结局的预测ROC曲线Fig. 2 ROC curves of vascular function indexes for the prediction of pregnancy outcome of advanced-age pregnant women

表4 不同心功能指标对高龄孕妇妊娠结局的预测能力Tab. 4 Predictive performance of cardiac function indicators for pregnancy outcome of advanced-age pregnant women

表5 血管功能对高龄孕妇妊娠结局的预测ROC 曲线Tab. 5 ROC curve of vascular function predicting pregnancy outcome of advanced-age pregnant women

有学者认为，子宫、胎盘等适应性改变、血容量增加等因素一定程度会加重孕妇妊娠期心脏负荷，引发心脏功能变化[10]。同时，相关研究表明，随年龄增长，孕妇心脏储备功能出现下降趋势，且ACOG 2019 年数据显示，妊娠期心脏疾病发病率为1% ～ 4%，病死率约为5%，是导致孕产妇死亡的重要死因[11-12]。超声心动图能直接量化观察心脏形态，显示心脏解剖结构与空间关系，准确评估左心室形态、容积、功能及同步性[13-14]。王福明等[15]认为，对妊娠期高血压患者进行超声心动图检查，有助于检出心脏形态及心功能异常，进而利于早期发现心力衰竭，制订对应干预措施，改善妊娠结局。本研究经超声心动图检查显示，LVEF、CO、IVSTd、LAD、LVMI、RWT 在不良妊娠结局的高龄孕妇中异常表达，与刘小燕和杨蕾[16]的研究结果相似。这可能是由于妊娠期孕妇雌激素水平持续升高，引发迷走神经、交感神经失衡，增加交感神经张力，进而影响孕妇心肌氧耗，加快房室传导速度，加之高龄孕妇年龄增长，心血管系统出现不同程度生理功能衰退现象，导致心脏调节功能下降，妊娠晚期血容量增加，心输出量增多，进而引发心肌供血不足，心肌收缩力减弱，加重心脏负荷，从而增加心律失常、窦性心动过缓等风险，威胁孕妇、围生儿生命安全。故临床需重视高龄孕妇心功能异常现象，必要时可采用剖宫产等措施结束妊娠，以防病情持续发展。为进一步明确心功能指标对高龄孕妇妊娠结局的预测价值，本研究通过绘制ROC 曲线表明，LVEF、CO、IVSTd、LAD、LVMI、RWT 预测高龄孕妇妊娠结局具有一定价值。推测早期采用超声心动图检查心功能改变，可为临床判断其心脏病情、尽早确诊，指导临床适时采取预防、治疗措施、提高孕产妇及围生儿生存率提供新方向。

有研究认为，血管内皮功能损害先于形态学改变及临床表现，早期检测血管内皮功能，利于提高心血管疾病预测可能性[17-18]。E-Tracking 技术是一种通过血管壁弹性评估血管功能的全新技术，可实时跟踪血管前后壁活动，采集并处理含有振幅及相位变化的射频信号，并通过内置数字化图像管理系统，自动计算β、PWVβ、Eρ、AC、NA 等反映血管内皮功能变化的参数，从而为血管内皮功能早期评估提供一种新的解决方案[19-20]。另有学者认为，随血压升高，β、PWVβ、Eρ 值逐渐增加，AC 值逐渐减小，可损伤外周动脉血管内皮功能，降低血管弹性[21]。本研究经logistic 多因素分析，发现β、PWVβ、Eρ、AC、NA 异常表达是高龄孕妇发生不良妊娠结局的重要影响因素，与肖贤等[22]的研究结果相似。分析机制在于，高龄孕妇属高风险妊娠，通常伴有血压持续升高现象，可加快动脉管腔内血流速度，增大动脉管壁应切力，进而降低动脉弹性、血管顺应性，抑制血管内皮舒张因子释放，增加血管脆性，引发血管功能异常，促使颈动脉粥样化改变，并随病情持续进展，最终引起永久性动脉硬化，增加永久性高血压发生风险，从而对妊娠结局产生一定不良影响。进一步经ROC 曲线显示可知，当临界值设定为10.25 m/s 时，PWVβ 预测高龄孕妇妊娠结局的敏感度可达96.15%，说明应用E-Tracking技术可客观评价早期血管功能，为临床早期预防血管并发症、促进妊娠结局改善提供理论依据。

综上可知，心血管功能异常可能是高龄孕妇发生不良妊娠结局的重要影响因素，早期采用超声心动图、E-Tracking 技术检测，可发现心血管功能异常，为制订对应干预措施、改善妊娠结局提供及时帮助。