道地药材怀牛膝的研究近况*

2020-03-03杨建宇范竹雯郑绍明柳越冬祝庆明严雪梅陆锦锐张朝杰张德鸿祝之友

光明中医 2020年5期

杨建宇李杨范竹雯郑绍明柳越冬祝庆明严雪梅陆锦锐张朝杰张德鸿祝之友※

怀牛膝，主产于河南古怀庆府而得名，为苋科植物牛膝(Achyranthes bidentata)的干燥根，现记载于《中华人民共和国药典》(2015年版本)第一部：“甘、苦、酸，平，归肾、肝经，逐瘀通经，强筋骨，补肝肾，利尿通淋，引血下行”[2]。怀牛膝药用历史悠久，为临床常用的大宗药材。目前研究发现怀牛膝存在新产区开发困难、炮制加工方面存在操作及其标准不统一、怀牛膝川牛膝混用等问题，从而使得怀牛膝的应用以及治疗效果受到影响。鉴于此，笔者即就怀牛膝相关知识进行检索，综述怀牛膝在本草中的历史沿革、采集与炮制方法、品鉴手段、药理作用以及应用效果，以期望为指导临床应用提供依据。

1 怀牛膝的历史沿革

牛膝，始载于《神农本草经》[1]，被列为上品，又名“百倍”“牛茎”，而怀牛膝其名首见于明代《奇效良方》。历代文献所记载的牛膝多指怀牛膝，大约到清朝时期，怀庆地区被默认为牛膝的道地产地[3]。既往中医学者就怀牛膝的药用进行了分析和记载，《本草纲目》谓：“其苗方茎暴节……作穗结子……皆贴茎倒生”[4]。《神农本草经》记载：“治寒湿痿痹……四肢拘挛，膝痛不可屈伸……逐血气，伤热火烂……堕胎。久服轻身耐老”[1]。在现代临床应用中，彭彬[5]研究中西医结合治疗急性脑梗死43例时发现，加用益气补肾活血汤的治疗组(95.35%)总有效率高于对照组(73.81%)，临床症状积分治疗组也显著高于对照组，说明益气补肾活血汤可以显著提高急性脑梗死患者的临床救治率，临床依从性良好，不良反应小，方中的怀牛膝补肾益气，活血化瘀，并能明显降低全血黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数，并延长凝血酶原及血浆复钙时间。

2 怀牛膝采集、炮制、品鉴方式

怀牛膝在5月下旬—6月中旬播种，至秋冬季枝叶枯萎时采收地上部分，然后挖出牛膝根部，凉晒后去掉泥土，捆成小把，晒至干皱后，用硫黄熏2次(传统加工)，将顶端切齐，晒干[6]。怀牛膝分布广泛，亚洲和非洲都有栽培，国内主要分布于山西、山东、河南、河北、江苏、辽宁、四川、吉林、内蒙古等省或自治区[7]。根据文献[8]报道，70%以上的药用植物在同一块田地连续种植后，导致土壤微生态环境恶化，植物自身发育不良，品质及产量也随之下降等不良现象，例如大部分块根类药材(如太子参、当归、黄连、地黄、三七等)。然而怀牛膝则是一种十分耐连作的药材。有调查[9]发现，怀牛膝移栽第1年的品质较差，而连作5年后品质明显改善，10年以上则产量更高、品质更好，其中土壤中有效态的大量元素含量增加，微量元素则相反。这种种植特点影响药材新土地的开发，而旧产区的种植范围、产量固定，长久以往容易导致怀牛膝减产，道地产区价格升高。“物以稀为贵”，在利益驱使下扎堆种植，以次充好，降低怀牛膝疗效。对于这个棘手的问题需要引起相关人员及部门的重视。

怀牛膝的炮制品主要有生品、盐制和酒制3种，怀牛膝生品可通经逐瘀，盐制法可引药入肾、增强其补肝益肾的功效，酒制法可增强通经止痛、其祛瘀活血的功效[10]，临床应用常用怀牛膝生品[11]，《中华人民共和国药典》[2]仅收录酒制品和生品2个品种。在历代炮制文献记载中，还包括焙制、炒制、药汁制、盐制、炭制等方法，正如《扁鹊心书》有曰：“盐水炒”、《太平圣惠方》中言：“捣碎用生地黄汁……浸一宿曝干”[12]。虽牛膝传统炮制法繁多，但目前尚无关于不同炮制品系统性研究[13]。再加上炮制加工方面存在诸多不规范操作，或是没有统一的标准，甚至临床上出现将其炮制品种误用、混用等现象，都会严重影响其现代化发展。《全国中药炮制规范》虽然记载了盐牛膝的炮制方法，但未规定其关键的炮制参数[14]。而吴国学等[15]经实验发现，牛膝酒制时宜用含醇量20%以上的黄酒，而非白酒或低浓度黄酒，说明酒制牛膝活血祛瘀作用的增强，与辅料相互之间的共同作用及其加入辅料拌润加热等过程都有关系。

牛膝可分为怀牛膝和川牛膝。怀牛膝是河南怀庆府的道地药材，而川牛膝是四川省雅安产的道地药材[16]。川牛膝来自苋科本草植物川牛膝干燥根，虽然两者同为苋科植物，但在主治和功效上有一定的差异。怀牛膝与川牛膝均有强筋骨、补肝肾、活血祛瘀、引血下行之功效。川牛膝重活血通经，改善人体微循环，而怀牛膝则重补肝益肾、强健筋骨，主治筋骨无力，肝阳眩晕，闭经痛经[17]。《神农本草经》中并未明确指出使用的是怀牛膝还是川牛膝，明清之后才开始区分[18]。在很多医学古籍中对使用哪种牛膝没有明确的说明，再加上有些时候临床医生处方直接写“牛膝”，很少区分是怀牛膝还是川牛膝，因而很容易导致调剂人员配错药，以至于处方不能达到理想药效[19]。

在品质鉴定方面，《中华人民共和国药典》[2]规定用高效液相色谱法(通则0512)测定：怀牛膝以干燥品计算，含β-蜕皮甾酮(C27H44O7)不得少于0.030%。张留记等[20]在不同产地怀牛膝β-蜕皮甾酮含量测定及指纹图谱研究中发现β-蜕皮甾酮含量道地产区药材含量高于非道地产区。

3 怀牛膝药理作用和应用效果

关于怀牛膝的功效，最早记载于《神农本草经》“主寒湿痿痹……膝痛不可屈伸，逐血气……伤热火烂”[1]。《名医别录》云：“健腰膝，壮筋脉……伤中少气，男子阴消……补中续绝，填骨髓……除脑中痛及腰脊痛，妇人月水不通，血结……利阴气，止发白”[21]；《药性论》谓：“治阴痿，补肾填精，逐恶血流结……病人虚羸”[22]；《本草正》言：“主手足血热疾痹……大肠干结，补髓填精，益阴活血”[23]；《得配本草》载：“益肝肾之气，破瘀血之症结……治筋骨疾痹，久疟……淋痛，尿血并心腹诸痛……引火下行……喉痹、齿痛”[24]；《本草纲目》认为“得酒则补肝肾，生用则去恶血”[4]。《中华人民共和国药典》规定“怀牛膝补肝肾、强筋骨、逐瘀通经、利尿通淋，用于牙痛、口疮、腰膝酸痛、筋骨无力、经闭、头痛、吐血、衄血、眩晕、淋证、水肿，孕妇及月经过多者慎用”[2]。

关于怀牛膝的化学成分，研究指出牛膝根内含有甾酮、多糖、甜菜碱、皂苷及多种微量元素如镍、铁、铬等，其中最主要成分为蜕皮甾酮、多糖及齐墩果酸型三萜皂苷[6]。孟佳敏等[25]在HS-SPME-GC-MS分析怀牛膝不同炮制品中的挥发性成分的研究中发现，炮制方法不同，怀牛膝中含有的挥发性成分的种类和总量也不同，不同炮制品中可鉴定出的成分均较生品少，生品鉴定出23种，酒制15种，盐制16种，分别占其挥发性成分总含量的79.14%、44.57%和49.80%。

现代药理研究[26]发现，怀牛膝可以抗肿瘤、抗炎、抗骨质疏松、调节免疫、降糖等，对心血管疾病也有良好的作用。吴衍伟等[27]在独活寄生汤对乳腺癌骨转移患者骨相关事件及OPG和RANKL表达的相关研究中发现，应用独活寄生汤的治疗组SF-36生命质量评分显著高于对照组，患者治疗后的肿瘤标志物(FER、CEA、CA125、CA153)浓度下降程度显著优于对照组，骨痛症状评分、骨相关事件显著低于对照组，OPG浓度明显高于对照组，RANKL浓度明显低于对照组，说明独活寄生汤能降低发生乳腺癌骨转移骨相关事件的风险，提高患者生命质量，其中怀牛膝既可补益肝肾、强壮筋骨，也可活血以通利筋骨，印证了上述有关怀牛膝对抗肿瘤作用的分析；咸伟等[28]在左归丸联合二至丸加减治疗肝肾阴虚型隐匿性肾炎的临床研究中发现，应用左归丸联合二至丸加减的治疗组的西医临床疗效(82.86%)、中医证候疗效(91.42%)显著高于对照组(65.71%、71.43%)，尿素氮、24 h尿蛋白定量、血肌酐及尿红细胞计数与对照组相比均下降，肾小球滤过率显著升高，说明治疗肝肾阴虚型隐匿性肾炎应用左归丸联合二至丸加减疗效显著，印证了上述有关怀牛膝对抗炎作用的分析；王丹等[29]在首乌二子丸配合中药穴位离子导入治疗肝肾不足型绝经后骨质疏松症61例的研究中发现，患者显效27例，有效34例，总有效率100%，说明应用首乌二子丸配合中药穴位离子导入法可以有效治疗肝肾不足型绝经后骨质疏松，其中怀牛膝补肝肾、强筋骨以强腰膝，印证了上述有关怀牛膝对抗骨质疏松作用的分析；宋宗良[30]在固本活血方治疗早期糖尿病肾病48例的研究中发现，应用固本活血方的治疗组(93.75%)总有效率高于对照组(83.33%)，而其中怀牛膝补肝肾之阴、滋阴而不助湿、涩精利尿、补肝肾壮腰膝，而固本活血方能降低尿中白蛋白排出率，有效治疗糖尿病肾病，延缓肾功能减退，印证了上述有关怀牛膝对降糖作用的分析；高明等[31]在补肾活血方治疗动脉粥样硬化疗效观察的研究中发现，应用补肾活血方的治疗组(88.00%)有效率高于对照组(74.00%)，治疗组患者治疗后的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇及CAC积分、冠状动脉狭窄率、各类型斑块数量均显著低于对照组，高密度脂蛋白胆固醇显著高于对照组，说明联合补肾活血方能稳定动脉粥样硬化斑块，改善血脂水平，提高临床疗效。其中怀牛膝补益肝肾、活血祛瘀，印证了上述有关怀牛膝对心血管疾病作用的分析。