人工智能技术在肝纤维化定量评价中的研究进展

曾凤霞 陈卫国 秦耿耿*

肝纤维化是指各种急性或慢性肝损伤刺激肝星状细胞产生胶原纤维，引起细胞外基质和胶原沉积等一系列病理及生理变化[1]。目前国际上常用的肝纤维化分期标准为METAVIR及Ishak评分系统，分别将肝纤维化分为F0-F4及F0-F6期，其中F0为无纤维化，F4或F6为早期肝硬化。当潜在的损伤因素如病毒性肝炎、脂肪肝、胆汁淤积等持续存在时，肝纤维化可发展为不可逆的肝硬化，从而明显增加病人罹患肝癌的风险[2-3]。在肝纤维化及肝硬化早期及时对症治疗，可减慢、终止甚至逆转病变进程[4]。因此，早期诊断肝纤维化对于防治肝硬化、肝癌具有重要意义。目前肝组织穿刺活检仍是肝纤维化分期的金标准，但该检查存在许多局限性，包括有创性、并发症（如出血、感染、疼痛等）的发生风险、抽样误差及阅片者间偏倚等[5]。无创性诊断肝纤维化并进行分期成为临床研究的重点。多种影像技术在肝纤维化的诊断中应用广泛，基于CT、MRI、超声等影像的人工智能方法在肝纤维化诊断中的应用也在日渐增多。

1 影像技术在肝纤维化定量评价中的应用

超声、CT、MRI等常规影像诊断技术对晚期肝纤维化及肝硬化的诊断具有一定价值，但对早期肝纤维化的诊断价值有限。一些新的成像技术及序列，如超声弹性成像、CT灌注成像、功能MR成像等，在一定程度上提高了肝纤维化分期的诊断准确性。超声弹性成像能够半定量、定量地对肝纤维化及其程度进行早期诊断。临床上比较常用的有剪切波速度成像，如瞬时弹性成像（transient elastography,TE）、实时二维剪切波弹性成像 （two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE）和实时组织弹性成像（real-time tissue elastography,RTE）等。多项研究[6-9]表明，超声弹性成像对F2-4期肝纤维化的诊断价值优于普通超声，但其测量结果可能受到体质量指数、肋间隙狭窄、肝炎、胆汁淤积等诸多因素的影响。CT灌注成像可通过血流灌注量化活体组织血流动力学情况。研究[10-11]显示CT灌注成像能早期无创性评估肝纤维化的血流动力学改变，但采用不同的对比剂、注射流率及计算模型可能会影响灌注参数的测量结果。功能MRI包括扩散加权成像（DWI）、扩散峰度成像(DKI)及MR弹性成像（MRE）。DWI对早期肝纤维化的诊断价值有限，且受b值的影响较大[12-13]。DKI是DWI技术的延伸，DKI模型比DWI更有利于进一步了解肝脏中水分子的扩散状态和组织显微结构的复杂性，在肝纤维化分期中表现出更好的性能[14-15]。但是，目前DKI用于肝纤维化的研究尚未完全成熟，其在临床上的应用价值尚需进一步探索[16]。MRE被证明是临床最可靠的无创性肝纤维化诊断及分期方法，在轻度肝纤维化的诊断中具有较好的诊断效能[17]，但其测量是通过肝脏的硬度来反映纤维化的程度，一些干扰因素（如餐后状态、伴脂肪变性、胆汁淤积等）会造成对肝纤维化分期的高估。

2 影像组学在肝纤维化中的应用

近年来，以影像组学和深度学习为代表的人工智能方法在医学领域的应用日益广泛，在疾病识别、病灶分类及分割等领域均表现出优异的性能[18-19]。影像组学以影像分析、特征提取、标签筛选及模型构建为基础，利用不同的影像特征直观定量地描述病灶状态，通过模型训练的方法将病理或者基因结果相关联，从而为临床决策提供有力的影像学依据[20]。特征提取是影像组学的关键，在肝纤维化的研究中，最常使用的特征是肝脏影像的纹理特征，通过区分肉眼不可见的细微的纹理改变，从而对肝纤维化进行分期。

2.1 基于超声的影像组学 Li等[21]基于常规超声影像上肝脏回声纹理的异质性进行影像组学分析，根据肝纤维化面积来量化肝纤维化程度，能够准确地区分F0-3期和F4-6期肝纤维化，受试者操作特征（ROC）曲线下面积 （area under curve,AUC）高达98.5%，特异度为93.3%，敏感度为93.7%。但由于超声检查受到超声医师主观因素影响，获得的肝脏影像纹理的对比度、角度等变化较大，准确识别肝脏超声影像的纹理存在困难。Acharya等[22]在常规B超影像的基础上，利用二维轮廓变换，有效地从变换后的影像中提取纹理特征，并采用基于核判别分析的特征约简技术和基于方差分析的特征排序技术相结合的方法，将影像划分为肝纤维化的不同阶段，准确度达91.46%，敏感度为92.16%，特异度为88.92%。

2.2 基于CT的影像组学 CT纹理分析是一种通过分析影像中像素或体素灰度的分布或关系来量化兴趣区异质性的技术，Lubner等[23]发现CT纹理特征的改变与潜在的肝纤维化程度有关，其中峰度和偏斜度与肝纤维化的程度呈负相关，平均灰度强度和熵则呈正相关，而峰度和偏斜度的分类准确性较好，AUC值达到了0.86～0.87。基于CT增强影像的纹理分析能够提高对不同程度肝纤维化的诊断能力，Daginawala等[24]从肝脏门静脉期CT影像中筛选出19种不同的纹理特征（包括直方图特征、灰度共生矩阵、法则特征等），这些特征能够区分F0-2与F3-6、F0-3与 F4-6、F0-4与 F5-6期肝纤维化。 Pickhardt等[25]对469例丙型肝炎病人进行腹部CT和实验室检查，纳入包括CT纹理特征在内的9个CT影像特征和2个实验室检查指标进行单因素Logistic回归和多因素Logistic回归分析，其中结合所有参数的模型诊断F2-4、F3-4和F4期肝纤维化的性能最高，AUC分别为0.928、0.956和0.972，该项研究表明，将多种关键的肝纤维化指标结合在一起的多参数模型能够显著提高肝纤维化的分期能力。

2.3 基于MRI的影像组学 MRI影像可显示肝纤维化与正常肝实质之间的良好对比度，在纹理分析方面应用较为广泛。House等[26]对肝纤维化病人的T2WI影像进行纹理分析，提取角二阶矩、对比度、逆差分矩、和熵等14个纹理特征，发现不同的纹理特征在区分不同肝纤维化分期上性能不同，其中逆差分矩、差熵、和熵是鉴别肝纤维化和非肝纤维化的最佳纹理特征。在此基础上，该研究将年龄、肝脏脂肪变等特征纳入广义线性模型，大大提高了模型对肝纤维化和非肝纤维化的鉴别能力，AUC值达0.91。改变回波时间可以改善影像的对比度进而提高模型的评估性能。同理，基于MRI增强影像的纹理分析也能进一步改善对肝纤维化的诊断及分期性能。有研究者[27]使用增强后的MR影像构建和验证基于影像组学的肝纤维化分期模型，提取的组学特征包括一阶特征（包括均值、标准差、偏度、峰度、熵、能量、均匀性和变异系数8个特征）和高阶纹理特征（包括24个灰度共生矩阵特征和11个灰度游程矩阵特征）。在验证集中，该模型在区分F2-4、F3-4、F4期肝纤维化的AUC值分别为0.91、0.87、0.88。此外，功能MRI序列在诊断肝纤维化中也有着独特的优势，对这些影像进行纹理分析也展现出优异的评估性能。Barry等[28]利用来自肝纤维化饮食小鼠模型的离体肝组织，从其DWI影像中提取了基于直方图的、灰度共生矩阵和灰度游程步长的特征，研究结果证实，基于DWI影像的纹理特征与肝纤维化分期存在较强的相关性。

3 深度学习在肝纤维化中的应用

深度学习是通过计算机模拟人脑自动地学习数据各个层次的抽象特征，从而更好地反映数据特征。其本质是通过海量的训练数据构建具有很多隐层的网络，学习更深层次的特征，最终提升分类或预测的准确性[32]。

3.1 基于CT的深度学习 Yasaka等[30]基于CT增强门静脉期影像构建深层卷积神经网络（deep convolutional neural network，DCNN）模型，该研究纳入了286例病人，结果显示深度学习模型的肝纤维化评分与病理分期呈正相关（r＝0．48），诊断 F2-4、F3-4、F4期肝纤维化的AUC值分别为0.73、0.76和0.74，研究表明DCNN模型对于肝纤维化分期具有一定的诊断性能。Choi等[5]对7 461例病人进行研究得出类似的结论，深度学习系统对肝纤维化分期诊断准确度为79.4%，诊断 F2-4、F3-4、F4期肝纤维化的 AUC值分别为0.96、0.97及0.95。因此，基于CT增强扫描的深度学习模型对肝纤维化分期有较好诊断准确度、敏感度与特异度，通过增加病例数量，改善模型性能，可进一步提高肝纤维化分期的诊断性能。

3.2 基于MRI的深度学习 基于MRI的深度学习模型在肝纤维化分期中也展现出优势。Yasaka等[31]应用增强MRI的肝胆相影像构建深度学习模型，其诊断 F4、F3、F2期肝纤维化的 AUC值分别为 0.84、0.84、0.85。 付等[32]将 ResNet-18 和 VGGNet-11 作为基本网络架构构建深度学习模型，使用大鼠肝纤维化MR影像数据集进行不同程度的迁移训练，并对大鼠的MRI影像进行多种预处理，ResNet-18模型诊断大鼠肝纤维化的最高准确度达到89.97%，VGGNet-11模型的准确度高达96.55%。

3.3 基于超声的深度学习 Wang等[33]的一项多中心研究纳入654例乙型肝炎病人，基于2D-SWE图像构建了深度学习模型，并与2D-SWE、天冬氨酸-血小板比值指数 （aspartic acid-platelet ratio index,APRI)及基于4因子的纤维化指数 （fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4）等的诊断性能做比较，结果显示基于2D-SWE的深度学习模型诊断F2-4、F3-4、F4期肝纤维化的 AUC值分别为 0.97、0.98和0.85，总体表现优于2D-SWE和生物标志物。余等[34]基于354例肝纤维化病人的灰阶超声和2D-SWE图像分别构建肝纤维化分期的深度学习模型和机器学习模型，以病理学诊断为金标准，模型训练过程中均以灰阶超声及2D-SWE图像上直径为2 cm的兴趣区为训练对象，分通道进行训练，其中深度学习模型在肝纤维化的分期性能均优于传统的机器学习模型。

4 小结与展望

影像组学及深度学习等人工智能技术在肝纤维化分期中均表现出优异诊断性能，其中，由于深度学习技术并不局限于图像的单个兴趣区，特征的提取较传统机器学习更完全，可达到更为优异的诊断性能。但是，这些模型对早期肝纤维化的诊断性能仍不够理想，这可能是用于建立模型的早期肝纤维化的病例数量相对较少造成的；其次，深度学习模型的评估性能很大程度依赖于原始图像对肝纤维化的鉴别能力。因此，在多数研究中，基于MRI、超声弹性成像的深度学习模型的诊断性能优于基于CT成像的模型，通过增加病例数量，采用肝的自动分割技术、对原始图像进行处理等方法，可以改善模型的诊断性能。

影像学定量评估肝纤维化分期具有无创、快速、客观、可重复等优点，超声弹性成像、功能MRI成像、CT灌注成像等在一定程度上可以诊断晚期肝纤维化，而人工智能技术与影像技术结合能够更全面更深层次地分析图像特征，减少了人工诊断主观性所导致的误差，进一步提高了对早期肝纤维化的诊断准确性，并有望成为诊断、监测肝纤维化、评估病人预后的有效方法，为临床进行及时、有效治疗提供重要依据。目前，关于人工智能技术评估肝纤维化分期方面的研究相对较少，构建的模型是否具有稳定的诊断性能，能否用于临床诊断与检测肝纤维化，能否适用于各个医院的不同设备等问题仍需进一步研究。