基于MR的影像组学在鼻咽癌中的研究进展

包丹 罗德红，2*

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）在中国华南地区常见，超过70%的病人在发病时即为晚期[1]，治疗前准确分期或预测疾病风险、治疗后及时评估疗效可以提高病人生存率。MRI是鼻咽癌诊断、分期和治疗随诊中最常用的影像学检查方法之一，但传统MR和功能MR成像仅提供主观信息或组织结构学参数进行评价与诊断[2]。近来不断发展的影像组学是基于医学影像可以反映肿瘤内在生物学及生理学特征关键信息的假设，对影像特征数据进行量化分析，进而为肿瘤的分期、治疗方式的选择、疗效评价和预后预测等提供依据[3-4]。本文对基于MRI的影像组学在鼻咽癌中的研究现状进行综述。

1 MR影像组学在鼻咽癌中的应用流程及特点

影像组学在鼻咽癌应用的基本流程：①图像采集。为了减少噪声、消除影像失真等以保证影像数据的可靠性和可重复性，对多参数MR影像进行预处理，主要采用滤波器[5]，还可以采用重采样方案或者影像像素标准化等方式[6-7]。MRI可选择不同的序列，增强T1WI联合T2WI是目前最推荐的且最常用的序列[5]。②图像分割。大部分研究中鼻咽癌兴趣区（ROI）仅由有经验的专家手动分割[8-9]，如何细化鼻咽部的组织结构轮廓以便应用自动或半自动分割方法有待进一步探讨。三维分析是目前应用较多的分割方法，虽然可能更能代表肿瘤组织内的异质性，但三维与二维分析对鼻咽癌影像组学的影响尚不明确。③特征提取。特征提取是影像组学的关键步骤，目前应用最多的软件是Matlab（MathWorks,Natick,MA,USA）[10]。影像组学特征包括形状大小、一阶特征、二阶（纹理）特征、更高阶的统计特征。一阶特征（如峰度）和二阶（纹理）特征(如灰度共生矩阵，gray level co-occurrence matrices,GLCM)是目前已开展的鼻咽癌研究之间普遍共享的两类影像组学特征。④特征选择。最常用的方法是最小绝对收缩和选择算子 （the least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）Cox回归模型。最终的影像组学标签包含的特征数一般为几个至十几个，GLCM是鼻咽癌相关研究中唯一共享的特征类别，有望成为鼻咽癌新的肿瘤标志物。⑤构建模型。Logistic回归模型是最受欢迎且常用的监督分类器之一。Zhang等[11]基于预测晚期鼻咽癌的复发及转移研究提出随机森林法（random forest,RF）、自适应增强法（adaptive boosting,AdaBoost）和线性支持向量机（support vector machines,SVM）算法，这 3种分析方法是NPC影像组学的首选，但目前尚没有形成规范。模型的性能通过测试集的敏感度、特异度、准确度和曲线下面积（area under curve,AUC）来估计。

2 MR影像组学在鼻咽癌中的临床应用

2.1 临床分期 TNM分期系统是目前应用最广泛的预测鼻咽癌病人生存结局及风险评估的工具，但是相同分期的病人往往会出现不同的治疗结果[12-13]。Zhang等[14]研究表明影像组学有助于提高鼻咽癌分期的准确性，通过提取118例鼻咽癌病人的MR影像组学特征发现，中位数、均值、最大3D值与肿瘤总体分期和T分期均呈明显正相关，加入影像组学标签能明显改善TNM分期系统的效能 （C指数为0.761和0.514），也能明显改善临床变量的预测效能（C指数为0.776和0.649）。Zhuo等[10]也提出基于MR影像组学的模型对鼻咽癌病人预后的分层性能优于T分期和TNM分期且更稳定，但该研究中只纳入原发肿瘤灶，并没有纳入淋巴结相关的信息，也没有纳入转移性鼻咽癌病人。Yang等[8]发现基于淋巴结提取的容量、峰度和GLCM等特征是鼻咽癌3年无进展生存（progression-free survival,PFS）的独立危险因素，其与TNM分期联合建立的诺模图预测晚期鼻咽癌PFS的性能（C指数为0.811）优于单独的TNM分期系统（C指数为0.613）。影像组学特征能够反映肿瘤内部的异质性，弥补了TNM分期系统只是基于解剖结构的侵犯导致的不足，具有良好的临床应用前景。

2.2 治疗方法的选择 MR影像组学在鼻咽癌治疗方法选择方面的研究尚不多见。调强放疗加/不加诱导化疗或辅助化疗是鼻咽癌的标准治疗方法[12]。Yu等[5]从70例晚期鼻咽癌病人治疗前增强T1WI、T2WI影像中提取影像组学特征建立模型预测自适应放疗的可行性，发现提取自联合序列的峰度、偏度、GLCM、灰度相关矩阵 （gray level dependence matrix,GLDM）构建的模型具有最佳预测效能，AUC为0.930。有研究[15]证实放疗过程中肿瘤体积明显缩小是实行自适应放疗的标准，由此可见影像组学特征与治疗后肿瘤体积的变化有关，能够在治疗前识别需应用自适应放疗的高危病人；但这项回顾性研究样本人群太小，病人随诊过程中受多因素影响导致了数据不平衡。影像组学在鼻咽癌治疗方式选择方面的应用有待基于前瞻性大样本人群的研究。

2.3 疗效评估 由于肿瘤及病人的异质性，鼻咽癌对治疗的应答率并不稳定[16]。一个可靠、准确的肿瘤治疗反应预测指标能够预先选择治疗应答者并给予病人更个性化的治疗选择。Wang等[17]分析120例Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌病人的MR影像组学特征，结果显示均值、GLCM及Gabor是预测诱导化疗反应（无反应、部分反应、完全反应）的稳定特征，从T1WI、T2WI、T2WI/抑脂序列、增强T1WI联合提取的15个特征最有价值，其AUC为0.822。Liu等[6]的研究中分析了常规 T2WI、增强 T1WI、扩散加权成像（DWI），从 3 个序列影像中提取的纹理特征均能区分对放化疗有无应答的鼻咽癌病人（分类准确度为85%～100%），而从增强T1WI序列提取的特征参数 [包括GLCM，灰度梯度共生矩阵（gray level gradient co-occurrence matrix,GLGCM）]预测的准确度最高（训练集/验证集：0.952/0.939）。增强T1WI序列在鼻咽癌影像组学中的应用价值得到了进一步肯定，将功能MRI[如DWI、对比增强MRI等]与鼻咽癌影像组学结合有待进一步深入研究。Zhao等[18]结合123例非流行区鼻咽癌病人临床资料与MR影像组学建立模型，结果显示影像组学标签 （18个纹理特征，1个一阶特征）能够区分诱导化疗应答者与非应答者，影像组学特征的加入能够改善临床诺模图（性别与治疗前白细胞水平）的预测准确性（C指数分别为0.863和0.549，P＜0.01），肿瘤内异质性与临床变量之间的协同作用得以发挥。上述3个研究中，增强T1WI以及多序列联合提取影像组学特征在预测鼻咽癌治疗反应中有重要作用，纹理特征GLCM可以作为鼻咽癌治疗反应的共性的独立预测因子。随着影像组学的不断发展和数据处理分析的不断完善，未来基于鼻咽癌MR影像组学的特征可为肿瘤治疗提供早期反应性指标，以达到精准医疗的目的。

2.4 预后分析

2.4.1 远处转移 鼻咽癌病人发生远处转移后5年生存率<10%[19]，大多数病人由于转移导致病情进展而迅速死亡。Zhang等[9]通过分析176例鼻咽癌病人治疗前的MR影像，最终提取了6个纹理特征均为远处转移的独立危险因子，其中灰度级大小区域矩阵（gray level size zone matrix,GLSZM）与远处转移风险具有最强的正相关性（风险回归系数5.500 4）。GLSZM代表的灰度值变异性越大，肿瘤内异质性越大、转移风险更高。结合特征建立的评估模型成功将病人分为远处转移高风险组和低风险组 (截断值0.37，P<0.001)。影像组学特征与临床变量（N分期和血浆EBV DNA水平）结合的诺模图（AUC 0.792）更适用于预测鼻咽癌转移风险。

2.4.2 局部区域复发 约11%的鼻咽癌病人在接受标准治疗后会发生局部区域复发[20]。一项纳入了140例鼻咽癌病人的研究[21]发现，治疗前基于MRI提取的影像组学特征构建的Rad-score（影像组学评分，即所选特征与其非零系数组合）能够将病人分为局部复发高、低风险组（中位评分5.50，P=0.008）。影像组学特征与临床变量结合是预测鼻咽癌复发风险最可靠的手段（C指数为0.74）。Zhang等[22]对多中心的737例T4期鼻咽癌病人进行影像分析，没有直接从增强T1WI中提取影像组学特征，而是利用IBEX软件将增强T1WI与平扫T1WI影像相减，得到反映肿瘤强化水平的减影图像，最终提取的11个特征中有7个为GLCM，5个来自减影图像，且对Rad-score贡献最大的特征（GLCM，加权回归系数-1.039）来自减影图像。因此，GLCM可能是预测鼻咽癌复发风险最有力的影像组学特征之一，肿瘤新生血管越多复发风险可能也越高。影像组学可以作为一种定量化反映肿瘤内复发相关异质性的可视化的有效方法。

2.4.3 生存期 鼻咽癌病人生存期的MR影像组学研究中，大多将3年PFS设定为临床终点。Zhang等[14]纳入118例晚期鼻咽癌病人，分析治疗前T2WI、增强T1WI影像，联合2个序列提取的影像组学特征对晚期鼻咽癌病人3年PFS具有较好的预测能力（C 指数 0．737），比单独采用增强 T1WI（C 指数0.724）或T2WI（C指数0.682）序列的预测效能更好。Richard等[23]的多中心研究中加入了Shapley添加解释（Shapley additive explanations,SHAP）框架（该方法能够提高传统机器学习模型的可解释性），对最终提取的影像组学特征球度、平均绝对偏差、灰度运行长度矩阵（gray level run length matrix,GLRLM）及GLCM进行解释，结果表明只有球度、平均绝对偏差是鼻咽癌3年疾病进展评估的重要因素，球度降低、平均绝对偏差升高均提示疾病进展风险增加。Mao等[24]对79例鼻咽癌病人治疗前的T2WI及增强T1WI影像进行纹理分析，PFS定义为2年。研究发现体积越小（＜11.699 cm3）、均匀性越大（＞0.856），病人预后越好且生存期延长，影像组学特征的加入能够改善肿瘤体积或总体分期单独建立模型的预测效能。Ming等[25]的研究中不仅选取鼻咽癌原发灶，还纳入了颈部转移淋巴结MRI，其中鼻咽癌灶的峰度值和GLCM是预测总生存期（overall survival,OS）和无疾病生存期（disease-free survival,DFS）的影像组学特征，峰度值越高、GLCM值越低则OS及DFS风险越高；而从颈部转移淋巴结中提取的影像组学特征没有显示预后相关的信息（P＝0．315），并且该研究中没有明确指出评判颈部淋巴结转移的标准。影像组学可以在治疗前评估病人生存期，为病人提供与临床资料互补的预后信息，从而得到更准确、个性化的治疗方式及护理规范。

2.5 其他 白[26]提出基于多模态MR的影像组学分析方法能够有效预测鼻咽癌病人的血浆EB病毒DNA状态，使用SMOTE算法后神经网络模型的预测能力最高，AUC可达0.929，敏感度、特异度分别达0.946和0.868，部分形状类特征被证实能够反映血浆EB病毒DNA高危水平。连[27]分析了200例存在颞叶放射性脑损伤的鼻咽癌病人颞叶MR数据，结果显示GLCM、GLSZM等纹理特征可以比现有临床数据提前1年预测潜在可能发生的颞叶放射性脑损伤（AUC：0.76），能够提示临床缩短复查时间或提前干预治疗。

3 MR影像组学在鼻咽癌研究中的挑战

3.1 样本量的选择及影像的获取和标准化 现有的关于影像组学方法在鼻咽癌领域的研究都是回顾性分析，经过严格的入组标准筛选后样本量过小，基于小样本得出的结果不能说明影像组学的泛化性和鲁棒性。不同的扫描设备上MR扫描模式、参数会有所不同，这可能影响图像的可重复性，进而影响由其衍生的纹理特征。为了提高模型的临床效能、特征的可重复性及稳定性，需要在鼻咽癌流行区和非流行区具有更大样本量的多中心进行前瞻性试验来全面评估，以证明其实际效益。

3.2 图像分割及特征稳定性 鼻咽部本身及周围组织解剖结构较复杂，手动分割不仅耗时费力，其产生的分割变异性在特征提取时还会导致偏倚，并且NPC有无淋巴结转移也是影响分割结果的关键因素[28]。由于医学影像设备缺乏统一的图像数据获取标准，基于不稳定图像质量的影像提取的特征稳定性也比较差，所以如何提取到独立性强、稳定可重复的特征也很困难。

3.3 特征选择与模型建立 选择合适的特征，运用恰当的建模方法，是提高影像组学特征预测能力的关键。每项研究都会选择一个独特的影像组学标签，但需要考虑计算结果的可重复性和可靠性，因此对于研究之间所选择的所有特征进行比较并不是完全可行的。每一个问题都有其相关的变量，没有哪一种机器学习算法能够永远占据优势，目前也没有统一选择的应用于鼻咽癌研究的建模方法，所以研究者根据不同的问题选择合适的特征提取方法及模型仍然具有一定的难度。

3.4 研究方向 影像组学技术能够在基因组学、蛋白组学等水平上实现高通量的克隆，产生大量的数据，结合生物信息学工具可以得到新的生物标志物。目前已经发现了大量与鼻咽癌不同病理生理状态相关的潜在生物标志物，例如鼻咽癌细胞外泌体数量增加、致癌和抑癌miRNAs失衡，可能影响细胞抑制药物的抗增殖和转移抑制作用[29]；肿瘤抑制因子FOXO1低表达和MYH9高表达的联合存在提示NPC总体生存率最差等[30]。基因-影像组学建立了基因表达谱数据和影像学特征间的关联，已经应用于前列腺癌等的研究[31-32]。目前缺乏研究将影像组学与基因组学、蛋白质组学等整合应用于鼻咽癌，有望通过影像-基因组学、影像-蛋白组学等了解鼻咽癌的基因、蛋白表达谱，从而成为诊疗问题的一个突破口。此外，未来更多的研究还可以但不局限于探讨影像组学在鼻咽癌病理诊断、预测放疗相关的毒副作用，或估计鼻咽周围相关器官体积等的变化。

4 展望

基于MR的影像组学能够提供肉眼无法观察的鼻咽癌相关的诊断、预后或预测信息，在研究医学影像与疾病发生发展的临床应用中显示出巨大的潜力。随着医疗大数据时代的到来和发展，计算机及机器学习方法联合应用，使得影像组学在鼻咽癌的应用具有广阔的前景，期待未来能将影像组学与基因组学等多组学相结合，为鼻咽癌的诊疗提供新的平台。