心脏MR灌注成像在非缺血性心肌病冠状动脉微循环功能障碍评估中的应用进展

张帆 蒋宇婷 李春平 李睿*

Likoff等[1]于1967年首次提出了心肌冠状动脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction,CMVD）的概念，随后的大量临床研究陆续证实了CMVD与病人不良心血管事件密切相关，在心肌病病人心力衰竭发生发展过程中起着至关重要的作用[2-3]。2017年冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识建议，按照病因该病分为3大类[4]：①不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD（原发性微血管心绞痛）；②合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；③其他类型的CMVD。其中，肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变（cardiac amyloidosis,CA）等临床中常见的非缺血性心肌病心肌微循环障碍被归入其他类型CMVD。CMVD参与了上述疾病的发生发展，并与心肌肥厚、心肌纤维化等不良预后因素密切相关，因此早期及时诊断CMVD意义重大。心脏MR（cardiovascular MR,CMR）成像无创、无电离辐射，可重复性好，目前已成为评估CMVD的有效诊断工具。本文主要就CMR成像在非缺血性心肌病CMVD评估中的应用进展进行综述。

1 非缺血性心肌病CMVD发生机制

冠状动脉微循环系统主要由前小动脉（直径为100～500 μm）和微动脉（直径＜100 μm）共同组成，是冠状动脉的主要阻力血管。通过收缩与舒张功能调节改变冠状动脉血流量，在心肌血供中起着重要作用。尽管非缺血性心肌病CMVD的病因复杂多样，发病机制尚未完全明确，但这些疾病的CMVD均存在类似的病理生理学基础，因此可以大致分为功能性异常（主要指阻力血管对内皮依赖性血管扩张刺激受损）及结构改变（包括微血管密度降低、内膜过度增生、中膜病理性增厚以及由于血管周围纤维增生或者微血栓的存在而导致的管腔狭窄甚至闭塞）[5]。

2 常用影像检查技术及评估方法

目前临床上有多种影像检查手段可用于评估心肌微循环情况，但都很难直接观察到心肌冠状动脉微循环改变，因此通过测量冠状动脉或心肌的血流量以及测量冠状动脉的血流储备达到间接评估冠状动脉微血管功能[6]。常用的影像检查技术主要包括超声心动图、单光子发射计算机体层成像（SPECT）、正电子发射体层成像（PET）、CMR 成像及数字减影血管造影等。CMR成像空间分辨力高，无创、无电离辐射，集形态功能、组织学成像及心肌微循环评估为一体，可以作为“一站式”检查手段。特别是 CMR-心肌灌注成像 （myocardial perfusion imaging,MPI）能够准确评价心内膜和心外膜下的心肌微循环、冠状动脉阻力和舒张期充盈时间，反映冠心病或疑似冠心病病人的心肌缺血及冠状动脉微血管的阻塞情况，并与核素成像诊断有较高的一致性[7-8]，是目前无创性诊断和评价心肌微循环障碍的影像检查方法之一。

3 CMR-MPI

目前广泛应用于临床的CMR-MPI主要为首过CMR-MPI，通过静脉注入顺磁性对比剂（如钆喷酸葡胺）动态观察分析对比剂首过期通过心肌时的时间信号变化规律，能够定性、定量评估心肌CMVD。由于灌注扫描时间分辨率高，需要速度较快的序列，因此主要采用回波平面成像(EPI)和稳态自由进动（steady state free precession，SSFP）序列，使用较短的重复时间、回波时间和较小的翻转角，旨在抑制呼吸和心脏运动的影响，减少运动伪影[9-10]。

CMR-MPI分为静息灌注和负荷灌注成像。静息灌注成像是指在病人平静状态下直接进行灌注扫描；负荷灌注成像分为药物负荷灌注与运动负荷灌注，目前临床上主要以药物负荷灌注为主，药物负荷灌注主要通过腺苷类药物（血管扩张）或多巴酚丁胺（正性肌力）进行负荷试验[11]。正常情况下，当对比剂首次通过正常心肌时，心肌轻度强化且信号均匀。但当心肌病变发生CMVD后，对比剂进入病变区域受阻，局部心肌灌注减低，表现为心内膜下的局部信号降低。通过腺苷类药物给予心肌负荷后，正常心肌区域冠状动脉微循环血流量增加，而病变区域冠状动脉扩张受限，加之正常心肌对缺血区域产生的“窃流”现象，CMVD心肌在灌注影像上与正常心肌信号强度差异更为显著，能更准确地测量心肌病灶局部的灌注储备。

CMR-MPI目前已成为临床研究的热点，不仅能通过肉眼观察进行定性诊断，还可对影像进行半定量及定量分析；在评价心肌活性的同时还能够评估微血管阻塞情况。其中，半定量分析通过绘制左心室血池及各节段心肌层面的时间-信号强度曲线，进一步分析半定量心肌灌注参数；而定量分析则通过全自动的像素点对像素点的配准将静息灌注图像和负荷灌注图像进行配准，最终可得到每个节段的心肌血流量 （myocardial blood flow，MBF)、心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve,MPR）及灌注图等定量参数。这些定量指标不仅有助于CMVD的检出及定量评估，还是预测心血管不良事件的独立预测指标，可以明确疾病的进展并提供预后信息。Knott等[12]研究表明，CMR负荷灌注MBF和MPR均是病人死亡及发生主要不良心血管事件的独立危险因素。

尽管CMR-MPI具有广阔的应用前景，但在临床应用中仍存在诸多限制，主要包括钆对比剂的肾脏毒性，CMR技术尚不支持使用乙酰胆碱负荷试验，CMR负荷灌注成像需要额外的安全防范措施，相对于核素成像防护要求更严格等。此外，尽管定量分析相较于定性分析及半定量分析能进一步提高CMVD的诊断效能，但目前仍缺乏标准化的后处理方式及量化解读方法，需在将来进一步完善。

4 CMR-MPI在非缺血性心肌病中的应用

4.1 肥厚型心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM） HCM是临床上最常见的单基因遗传性心肌病，以左心室壁过度增厚为主要表现。有研究[13]表明HCM引起壁间冠状小动脉重塑和心肌纤维化是导致CMVD的主要机制，病理上主要表现为管壁中膜增厚（主要是平滑肌肥厚和胶原沉积）和不同程度的内膜增厚，最终导致微血管功能受损。此外，HCM病人CMVD还可能与其左心室质量增加、毛细血管稀疏、血管外压力、心肌细胞排列紊乱等有关。

Olivotto等[14]研究显示，基因型阳性HCM病人的最大 MBF 平均仅为 1.7 mL/（min·g），而基因型阴性病人的最大 MBF 平均为 2.4 mL/（min·g）。基因型阳性HCM病人的左室壁心肌冠状动脉血流储备（coronary flow reserve,CFR）较基因型阴性者明显下降，且合并CMVD更严重，发生心肌纤维化概率更高。Xu等[15]利用CMR静息灌注成像半定量分析HCM病人心肌微循环障碍，研究发现HCM病人心肌达峰时间较对照组延长，峰值信号强度及最大上升斜率（Slopemax）均降低，提示HCM病人均发生了微循环障碍；此外，与左室流出道无梗阻病人相比，流出道梗阻病人不仅心肌厚度增大，各项微循环半定量参数也明显降低。Yin等[16]对47例HCM病人研究发现，HCM组的非肥厚性心肌节段Slopemax明显低于对照组，且肥厚性心肌节段Slopemax低于非肥厚性心肌节段。Ismail等[17]对35例HCM病人研究显示，31%的病人合并严重的微循环障碍，且负荷情况下病人的MBF较静息灌注进一步下降；病人的CMVD严重程度还与心室壁厚、心肌纤维化程度呈正相关。Spoladore等[18]通过心肌静息及负荷灌注MR成像研究提出，HCM病人的CMVD严重程度与心室壁肥厚呈显著正相关。上述研究均提示HCM的肥厚程度在其微血管功能障碍中具有重要作用，心肌肥厚程度越高，心肌灌注越低，心肌毛细血管的密度随着左心室心肌质量的增加而减少，从而引起微血管功能障碍。

由于目前针对CMVD的扫描序列、测量方法及后处理技术缺乏标准化的指南，临床研究多使用CFR及PET评估CMVD的预后。Soliman等[19]评估室间隔乙醇消融术治疗后HCM病人的CMVD改变，发现治疗后病人的静息 MBF[（0.99±0.13） mL/（g·min）和 （0.92±0.13） mL/（g·min）]及负荷 MBF[（3.18±0.49） mL/（g·min）和（2.15±0.50） mL/（g·min）]相比治疗前显著升高，以负荷后改善最为明显，提示微血管功能情况可作为疗效重点监测指标之一。

4.2 扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）DCM是一种以左心室扩大或双心室扩大为主，并伴有收缩功能障碍的心肌疾病，DCM病人也可合并CMVD。但是，DCM病因多样且有明显的异质性，比HCM、CA等发生CMVD的病理学机制更为复杂，目前尚未完全了解。有研究[20]表明，DCM病人心肌肌原纤维的体积分数较缺血性心肌病或正常人的减少，心肌纤维化增加，心肌毛细血管密度明显降低，CMVD可能是由于基因表型和多种心肌组织学的改变所致。

Laguens等[21]发现特发性DCM病人心肌内直径＜20 μm的小动脉血管长度和分布密度均降低，而直径＜50 μm的血管中有超过50%的血管内膜不完整，血管平滑肌细胞消失，上述病理学改变均能导致心肌MPR减少。Ali等[22]通过CMR负荷灌注成像研究发现，DCM病人的MPR较正常人的明显降低，且由于左室收缩功能降低导致对比剂的循环速度减慢，灌注时间进一步延长。同时该研究还发现DCM病人的细胞外体积分数也较正常对照组更高，提示心肌纤维化等组织学变化可能是病人CMVD发展的因素之一。Bietenbeck等[23]研究发现，DCM病人负荷MBF较对照组显著降低，且左室壁厚度与静息MBF、负荷MBF均呈显著负相关。而Gulati等[24]对65例DCM病人研究发现，DCM病人静息灌注 MBF[（1.73±0.42） mL/（g·min）]高于正常对照组[（1.14±0.42） mL/（g·min）]，而负荷灌注后MBF及MPR却显著低于正常对照组[分别为（3.07±1.02） mL/（g·min）和（3.53±0.79） mL/（g·min）；1.83±0.58和3.50±1.45]。Neglia等[25]研究也有类似发现，且CMVD的严重程度与左心功能下降呈显著正相关。上述2项研究中静息灌注MBF较对照组升高的原因可能是DCM受损心肌发生代谢异常，心肌代谢从脂肪代谢转变为葡萄糖、乳酸代谢，这些代偿性反应促使心肌血管异常扩张，因此在静息灌注时MBF值可能与对照组相似或更高；而在负荷灌注时，受损心肌代谢储备能力有限，因而MBF较正常对照组减低。提示DCM的CMVD发生机制可能与心肌顿抑、冠状动脉血管扩张受限有关。Erdogan等[26-27]对DCM病人进行β受体阻滞剂、别嘌呤醇治疗后发现，病人心肌微循环参数CFR明显升高，同时DCM病人的左心室射血分数增加，尿酸、心率、血压等明显降低，提示病人的CMVD改善也可作为病情好转的重要指标之一。

4.3 心肌炎 心肌炎是由感染性因素（病毒、细菌、螺旋体等）和非感染性因素（药物、毒素和自身免疫反应）引起的局限性或弥漫性心肌炎性疾病。而当致病菌或病毒侵犯冠状动脉微血管后可造成微血管痉挛和损伤，进而发生CMVD并进一步导致局灶性或多灶性心肌短暂缺血[28]。目前CMR成像已是无创性诊断心肌炎的最主要影像技术，能够从心肌水肿、组织学异常及微循环障碍等多角度评估病人的心肌损伤[29]。

Mavrogeni等[30]发现自身免疫性风湿病可导致隐匿性的心脏损害，包括血管炎、心肌炎、心肌梗死等，CMR心肌负荷灌注缺损不仅可定量分析该类病人心肌炎症的微循环障碍，还可评估心肌受累范围及程度，对于指导心肌炎病人临床用药及预后评估具有重要意义。该研究者[31]进一步研究发现CMVD在心肌炎病人中普遍存在，与正常对照组相比，自身免疫性风湿病可引起心肌炎病人的MPR显著减低（1.7±0.6 和 3.5±0.4），而且病人 MPR 的减低将进一步加快心力衰竭的发展。Ntusi等[32]对32例类风湿性心肌炎病人抗肿瘤坏死因子治疗前后进行心肌首过灌注扫描发现，不仅各项实验室指标得到了有效的改善，病人治疗后的MPR也较治疗前好转，提示改善CMVD有可能是防止疾病进展的关键因素之一。

4.4 CA CA是由不溶性蛋白质异常聚集在胞外基质，浸润损伤心肌细胞，进而发展为充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常的一种心脏疾病。淀粉样蛋白沉积所致心肌壁增厚会引起心内膜下灌注异常，而以下3种机制同样也可诱发CMVD：①结构性，血管内淀粉样物质沉积在血管壁上导致血管壁增厚和管腔狭窄；②血管外，血管周围和间质淀粉样物质沉积导致微血管的外在压迫和舒张期灌注减少；③功能性，自主神经和内皮功能障碍[33]。

Dorbala等[33]研究发现，CA病人的静息灌注MBF要比非淀粉样变左室肥厚病人的减低[分别为（0.59±0.15） mL/（g·min）和（0.88±0.23） mL/（g·min）]，负荷灌注MBF也同样减低[分别为（0.85±0.29）mL/（g·min）和（1.85±0.45） mL/（g·min）]，提示微循环障碍程度与心肌淀粉样蛋白负荷量呈正相关；研究还发现CMVD主要好发于左室的前壁、侧壁及室间隔等部位。Li等[34]利用CMR静息灌注半定量评估CA病人心肌微循环改变，结果显示无论左心室射血分数是否正常，左心室3个节段（基底部、中间部及心尖部）的Slopemax均减低，且左心室射血分数减低（<50%）病人Slopemax下降更为明显；该类病人的CMVD的严重程度从左室心尖部到左室基底部呈进行性加重，部分CMVD参数还与左室壁厚度及应变参数有关。

4.5 安德森-法布里病 （Anderson-Fabry disease,AFD） AFD是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，主要由X染色体上的GLA基因突变导致先天性细胞内溶酶体GLA缺乏，从而引起心脏等多器官多系统发生病变。AFD病人心脏受累时，三己糖酰基鞘脂醇（GL3或Gb3）和相关的鞘糖脂在神经细胞、传导组织、血管内皮和瓣膜组织中沉积，这些沉积物可能激活多种信号通路，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和纤维化，从而导致冠状动脉血管阻力和心肌需氧量增加，引起CMVD[35]。

Tomberli等[36]研究显示，所有AFD病人的MBF均较对照组降低，且无左室肥厚的AFD病人的MBF也明显减低；研究还发现，男性AFD病人较女性病人的CMVD更为严重。Knott等[37]针对44例AFD病人进行了CMR灌注成像，在静息灌注时病人与对照组的 MBF 未见明显差异[0.85 mL/（g·min）和0.86 mL/（g·min）]， 而负荷灌注时病人的 MBF 显著减低[2.04 mL/（g·min）和 3.00 mL/（g·min）]。 该研究还表明，无论AFD病人是否合并左心室肥厚，心肌MBF均显著减低。此外，在负荷灌注成像时左心室肥厚的AFD病人心内膜下MBF较心外膜明显减低，表明AFD病程早期即可发生MBF减低，且与心肌疾病的严重程度有关。

4.6 系统性硬化症（systemic sclerosis,SS） SS是一种复杂的多系统全身性疾病，可表现为全身广泛微血管病变及自身免疫紊乱。早期的亚临床表现为功能性血管痉挛或因冠状微血管的重塑导致的灌注异常。病人内皮细胞损伤及炎症反应使毛细血管明显扩张，继而出现毛细血管破裂，导致血管再生障碍，最终发生微循环异常[38]。Gyllenhammar等[39]研究发现静息灌注时SS病人MBF与正常人的相比并未明显下降[分别为（1.1±0.5） mL/（g·min）和（1.1±0.3） mL/（g·min）]；而在负荷灌注后 SS 病人 MBF显著降低[分别为（3.1±0.9） mL/（g·min）和（4.2±1.3） mL/（g·min）]。Mavrogeni等[40]的研究也发现在负荷灌注情况下，SS病人MPR显著降低（0.6±0.4和3.2±0.8），并且在无症状的SS疾病早期就已经检测到心肌灌注缺损。另有研究[41]显示，SS病人较易发生心肌微循环障碍，较对照组的MPR减低，并且病人的静息灌注以及负荷灌注均出现灌注缺损。

5 小结

CMVD见于多种非缺血性心肌病，参与了疾病的发生发展，也是造成心力衰竭的关键因素之一。该类病人发生CMVD后容易合并胸闷、心痛等心肌缺血症状，但常规的冠状动脉造影或冠状动脉CT血管成像常表现为阴性，因此在临床上尚未得到足够的重视。近年来CMR成像的临床应用日趋广泛，CMR心肌灌注成像不仅与核素成像结果具有高度的一致性，且更容易发现微小病变区域，并能准确定量评估CMVD的严重程度。因此，利用CMR成像不仅能早期、准确地诊断非缺血性心肌病病人CMVD及其严重程度，有助于临床早期干预、改善心肌微循环障碍，还能够监测治疗效果，避免不良心血管事件的发生，提高病人生存质量及预后。