110例原发性胆汁性胆管炎的临床特点

熊静平 张跃新

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种病因不明的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内小胆管被破坏，导致肝纤维化和肝硬化[1]。PBC患病率为(9～400)/100[2-3]。以前，人们认为这种疾病在中国很少见，本研究回顾性分析近6年来确诊的110例PBC的临床特点。

资料与方法

一、临床资料

2012年7月至2008年11月在新疆医科大学第二附属医院住院的患者，诊断标准参照《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》[4]。

二、研究指标

患者的性别、年龄、临床症状、肝功能(ALT、AST、总胆红素(TBil)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及血脂等；免疫学指标(IgA、IgG、IgM)；自身抗体[AMA及AMA-M2亚型、Ro-52、PM-Scl、SSA、SSB、3E(BP0)、gp210、LKM、ANA]；肝穿刺组织病理学特征。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数或百分率表示。

结 果

一、一般资料和临床表现

110例PBC患者中，男性13例，女性97例。确诊时的平均年龄(57.54±12.17)岁。最常见的症状为乏力(71.82%，79/110)，其次为黄疸(40.00%，44/110)、腹水(34.55%，38/110)、上消化道出血(25.45%，28/110)、食管胃底静脉曲张(32.73%，36/110)、皮肤瘙痒(14.55%，16/110)，腹痛(11.82%，13/110)，腹泻(3.64%，4/110)出现原发性腹膜炎(0.91%，1/110)，13例合并干燥综合征(13．73%)、5例合并系统性红斑狼疮、4例合并病毒性肝炎标志物阳性。

二、血清生化、血常规、免疫学检查

生化结果表现为TBil[(48.20±56.16)μmol/L,t=5.834,P=0.000]及结合胆红素[28.20±46.90)μmol/L,t=5.547,P=0.000]升高，血清ALP[(224.34±159.55)IU/L,t=4.887,P=0.000]及GGT[(142.04±231.70)IU/L,t=4.166,P=0.000]均显著升高,ALT水平无明显升高[(60.30±156.07)IU/L,t=1.364,P=0.175]、AST水平升高[(70.62±127.88)IU/L,t=2.512,P=0.013]。胆固醇水平升高[(5.70±0.99)mmol/L,t=2.162,P=0.033]，患者的血清免疫学检查结果显示IgM[(6.00±4.15)g/L,t=5.446,P=0.000]、IgG[(18.84±6.11)g/L,t=3.417,P=0.001]水平升高、IgA[(3.15±2.31)g/L,t=1.709,P=0.09]轻度升高。

三、自身抗体检测

Ro-52阳性54例(49.09%)，PM-Scl阳性52例(47.27%)，AMA或AMA-M2阳性81例(73．63%)，3E(BP0)阳性16例(14.55%)，gp210阳性8例(7.27%)，SP100阳性17例(15.45%)，ANA阳性84例(76.36%)。其中7例滴度为1∶80,12例滴度为1∶160，12例为1∶320，12例为1∶640，5例为1∶1 280，23例为1∶2 560。7例SSA阳性，2例SSB阳性。

四、PBC合并其他自身免疫性疾病

13例合并干燥综合征(13．73%)、5例合并系统性红斑狼疮、4例合并病毒性肝炎标志物阳性。

五、PBC合并病毒性肝炎

110例患者中，3例合并慢性乙型肝炎，其中男性2例、女性1例。1例合并慢性丙型肝炎。

六、肝穿病理学

30例肝穿刺患者的病理学检查结果显示，病变符合Ⅰ、Ⅱ期者20例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例，多数患者的病理同时存在相邻各期的变化特点。病理表现为PBC Ⅰ期：汇管区小叶间胆管炎；Ⅱ期：汇管区小叶间胆管消失，周边细小胆管增生，伴炎性细胞浸润；Ⅲ期：纤维化期。Ⅳ期：肝硬化期。30例肝组织病理检查确诊PBC患者中，ANA、AMA-M2、3E(BPO)、R052、gp210、Spl00及抗-PML阳性率依次为40．5%、65．3%、53．7%、45．7%、31.1%、7．3%及3．6%；可见抗AMA-M2和抗3E(BPO)的阳性率比其他抗体高。

七、随访

对所有患者进行随访，平均随访时间31.6个月(1～5年)，随访期间有7例PBC患者死于上消化道出血，1例并发原发性腹膜炎死亡。

讨 论

PBC是一种自身免疫性肝病，其特点是累及肝内小叶间直径40～80 μm大小胆管的非化脓性炎症[5]，伴有胆汁淤积、门静脉炎症、纤维化，可导致肝硬化及各种并发症，最终导致肝移植或死亡。过去我国学者多认为本病罕见，有一些患者到出现明显黄疸及肝硬化失代偿期仍未做出正确诊断，2010年，LIUH等报道了中国南方PBC发病率为49．2/10万[6]，因此，我国PBC发病率并不低。其流行和发病率近年来明显增加的原因可能是与AMA及AMA-M2等自身抗体检查的逐步普及有关。

本病多发于中年妇女，发病年龄为(53.09±12.40)岁[7]。本组110例患者中13例为男性，97例为女性，男女比1∶7.46，确诊时平均年龄为(57.54±12.17)岁，与相关报道基本一致。

PBC的临床表现多样，但无特异性。本研究最常见的症状为乏力，其次为黄疸、腹水、上消化道出血、皮肤瘙痒。乏力、皮肤瘙痒往往为患者的早期症状，而其他症状往往出现较晚，因此对于出现反复乏力、皮肤瘙痒的患者，尤其是女性患者，应考虑该病，应完善与肝内胆汁淤积相关的生化及免疫学检查，必要时行肝组织病理检查。

PBC的生化检查主要以胆汁淤积为主，本研究中，110例患者的TBil和结合胆红素升高，血清ALP和GGT显著升高。ALT水平无明显升高、AST水平轻度升高、胆固醇水平升高。符合胆汁淤积的生化表现。

患者的血清免疫学检查结果显示，IgA、IgG、IgM水平明显升高。IgM>277 mg/L。罗莉丽等[8]的研究显示IgM水平升高，而IgA、IgG无明显升高，可能与研究的病例例数不同有关。

AMA或AMA-M2抗体是PBC最具特征性的免疫学异常标志物。Yamagiwa等[9]报道AMA-M2抗体特异度>90%，敏感度85%～98%，提示AMA-M2抗体阳性诊断PBC的敏感性及特异性非常高，而本组资料显示总体AMA-M2阳性率为73．63%，比何丽芬等[6]的阳性率79．41%偏低，原因可能为本组病例数少，漏诊了部分患者。

如同其他的自身免疫性疾病，部分PBC患者血清中可以出现ANA抗体，本研究ANA抗体的阳性率为76.36%，较Muratori等[10]的50%高，可能与本研究的例数较多有关。

gp210是一种核孔复合物中相对分子质量为210 KD的糖蛋白，Duarte-Rey等[11]的研究结果显示，gp210在PBC患者中的阳性率为9．4%～41．2%，而诊断PBC的特异性为96%左右。本研究中，gp210的阳性率为7.27%，略低于上述研究结果，可能与本研究的例数低于Duarte-Rey等[11]的研究例数有关。gp210对协助诊断PBC有一定意义。

抗Ro-52是抗核糖核蛋白抗体中最常见的一种抗体，存在于多种自身免疫性疾病中，特异性不高。何丽芬等[8]的研究结果显示，抗Ro-52阳性率为48.04%，本研究结果显示抗Ro-52阳性率为49.09%，提示抗Ro-52也为诊断PBC的重要指标。

抗核点型靶抗原蛋白Sp100在AMA阴性PBC诊断中敏感度较低，特异度较高，本研究结果显示抗Sp100阳性率为15.45%.与唐映梅等[12]抗Spl00的检测阳性率16．9%基本一致。

抗3E-BPO的靶抗原主要是抗线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位、2-氧戊二酸脱氢酶复合体E2、侧链二氧酸脱氢酸脱氢酶复合体与天然M2抗原组成的复合体M2-3E/BPO，常见于PBC患者。Jiang XH等的研究[13]发现抗3E-BPO敏感度和特异度分别为80．2%和98．8%，本研究3E-BPO的阳性率为14.55%，推测抗3E-BPO亦为PBC自身抗体检测的重要指标。

抗早幼粒细胞白血病蛋白抗体(antibody to the promyelo—eytic leukemia protein，抗-PML)，是一种针对PBC患者的高特异性抗体，在PBC患者中的阳性率大约50%左右[14]。本研究抗-PML阳性率为47.27%，与相关研究结果基本一致。

对于无特异性抗体，而患者的临床表现和生化检查疑似PBC，需要进一步行肝穿刺病理学检查明确诊断。PBC的典型病理表现为肝内小叶间直径40～80 μm[5]大小的中、小胆管的慢性非化脓性炎症，小叶间胆管减少或闭锁。病理上可分4期：I期，非化脓性破坏性胆管炎期；II期，小胆管增生期；III期，瘢痕形成期；IV期，肝硬化期。

经肝活检确诊为PBC的30例患者中，30例经肝组织病理学检查确诊的PBC患者结果显示，抗AMA-M2、抗3E-BPO阳性率较其他抗体的阳性率高，提示抗3E(BPO)、AMA-M2对PBC的诊断具有重要意义，抗AMA-M2及抗3E(BPO)联合检查有利于提高PBC的诊断率。

总之，本研究结果显示，PBC多发于中年女性，临床症状多种多样，但不典型，无特异性。血清ALP、γ-GT升高及AMA和(或)AMA-M2阳性有助于诊断该病，对AMA和(或)AMA-M2阴性而临床表现、血清生化符合PBC的疑似病例，ANA、3E(BPO)、R052、gp210、Spl00及抗PML也有助于PBC的辅助诊断，进一步确诊需做肝组织病理检查；AMA-M2与抗3E-BPO联合检测有助于提高诊断的阳性率。