Gilbert综合征合并遗传性球形红细胞增多症1例

丁巧云 俞海英 郭银燕 胡志亮 曹新国 彭姗姗 钟艳丹

患者，男，18岁，因 “反复尿黄7年余”，于2017年6月28日住入我院。7年余前无明显诱因出现尿黄，似浓茶样，食欲可，无腹痛、腹泻、发热等不适，至当地医院给予保肝、降酶及退黄治疗后好转，出院后症状反复出现，多次在多家医院就诊，检查提示TBil波动于100～200 μmol/L，转氨酶正常，未明确诊断。患者无皮肤瘙痒，生长发育正常，日常生活如常。患者父亲有类似症状。入院查体：皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺听诊无异常，腹平软，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，脾脏肋下6 cm可触及，肝脏未触及，墨菲征阴性，移动性浊音阴性。血常规：白细胞8.95×109/L，红细胞3.11×1012/L，血红蛋白110 g/L，红细胞压积31.1%，红细胞体积分布宽度20.3%，血小板255×109/L，网织红细胞计数19%；肝功能：ALT 16.4 U/L，AST 15.3 U/L，TBil 142.0 μmol/L，IBil 129.0 μmol/L；尿常规、粪常规正常；Coomb’s试验阴性；血清HBsAg、抗-HCV、抗-HIV、抗HAV-IgM、抗HEV-IgM，抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、常见自身抗体均阴性。肾功能、免疫球蛋白、甲胎蛋白、凝血功能和其他生化指标均无明显异常。腹部CT提示胆囊结石，脾大。将外周血送往广州金域生物科技有限公司行基因检测，发现患者UGT1A1基因启动子区突变为7/7TA重复的杂合子，确诊“Gilbert综合征”。一直间断服用苯巴比妥治疗。但患者由于脾大、轻度贫血、网织红细胞升高，原因不明，后进一步至上海长海医院血液科检查，溶血试验报告提示：(1)血红蛋白电泳未见异常带区，血红蛋白定量正常；异类丙醇试验阴性；G6PD检测未见酶活性缺乏，排除了血红蛋白病、G6PD酶缺乏等溶血性贫血；(2)红细胞渗透脆性试验初溶0.6%，全溶0.36%；酸化甘油溶血试验90 s；红细胞形态体积小，大小不一，球形红细胞占15%，中央淡染区缩小，深染+浓染约50%，偶见锯齿、梭形细胞，提示遗传性球形红细胞增多症。

讨论Gilbert综合征(GS)和遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)两者都是一种常染色体显性或隐性遗传性疾病，两种遗传性疾病同时发生的几率极低，并且在临床表现上都表现为以非结合性胆红素升高的黄疸，诊断也较为困难。

GS以慢性、间歇性、非结合性高胆红素血症为特征，无明显溶血依据和其他肝脏疾病表现[1]，部分可有阳性家族史，苯巴比妥治疗有效。当临床诊断困难时，可行基因检测，目前研究认为GS与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因突变有关，UGTlAl突变类型主要有三种[2]：(1)UGTIAl基因启动子TATA盒突变，TA碱基序列中插入突变，而编码区结构正常，UGT虽结构正常，但表达下降，酶活性降低。此突变在亚洲人约为3%；(2)外显子区域的单碱基突变，导致UGT结构和功能缺陷；(3)远端加强序列即苯巴比妥反应增强元件(PBREM)突变。本例患者即第一种突变类型，UGT1A1基因检测是诊断GS的金标准。

HS是一种红细胞膜缺陷引起的遗传性溶血性疾病。典型的临床表现是贫血、黄疸和脾大，贫血可轻可重，甚至无贫血。诊断依据：⑴ 有溶血性贫血的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据；(2)外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多(10%以上)；(3)抗人球蛋白试验(Coombs’试验)阴性，红细胞渗透性脆性增加。据以上3点即可诊断[3-4]。该患者HS诊断明确，可以解释患者脾大、轻度贫血、网织红细胞升高。单一HS患者临床表现黄疸和贫血呈正比；当HS合并GS时，黄疸和贫血可不成比例，此时患者黄疸深，但贫血轻，甚至不贫血。此外，该患者脾大明显，虽然脾切除对本病有显著疗效，但由于患者贫血不明显，暂不考虑脾切除[5]。

该患者多年来未能明确诊断，我们分析原因如下：(1)GS可表现为有阳性家族史的良性高胆红素血症，与HS临床表现有一定的相似之处，容易混淆；(2)HS为少见病，对该疾病认识不够充分。通过本病例提示我们，对于40岁以下，以非结合胆红素升高的患者，如果伴有贫血、脾大、胆石症等症状时，应怀疑HS；同样，对于HS患者，如果高胆红素血症与贫血不成比例，应考虑GS的可能。