肠道微生态关联脑神经功能机制及相关中医药研究进展▲

叶倩伶 彭林峰 毛德文 王明刚

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530222，电子邮箱：ye19941001@163.com；2 广西中医药大学第一附属医院肝病科，广西南宁市 530023)

【提要】 近年来肠道菌群和神经系统疾病的关系备受关注，肠道和中枢神经之间存在双向通信系统即"肠-脑轴"，沿着"肠-脑轴"目前可以确定的是肠道菌群至少可通过迷走神经、免疫系统、神经内分泌系统等途径参与脑功能的生理和病理进程，但如何动态调节肠道菌群的组成及代谢功能，进而维持正常脑神经功能甚至防治脑神经退行性疾病仍面临巨大挑战。中医药能促进肠道菌群的自我恢复，维持肠道正常微生态平衡，这为动态调节肠道菌群提供了重要的操作手段。本文就肠道菌群影响脑神经功能途径的研究进展及中医药在这一领域研究现状做一综述，以深入了解肠道菌群影响脑神经功能机制，拓展对脑活动调控机制的认识，探索中医药对肠道菌群调节的作用机制及途径，为防治脑神经系统疾病提供新思路。

肠道菌群是位于肠道的数万亿微生物，又称为肠道微生物群，其对机体内环境稳态的维持至关重要，并与诸多疾病的发生与发展密切相关[1]。近年研究表明，肠道菌群与脑部发育及神经生理功能具有密切关系，肠道菌群可直接影响血脑屏障、髓鞘、神经的形成及小胶质细胞成熟等基础性神经发育进程，调控多种神经生理活动[2]。许多脑神经系统疾病，如抑郁症、阿尔兹海默症、慢性疲劳综合征、帕金森病等均存在微生物群失调现象，提示改变肠道菌群的组成或可治疗脑神经疾病[3]。已有研究证实，中医药可以调节肠道菌群[4]。本文就肠道菌群影响脑神经功能机制及相关中医药研究做一综述。

1 肠道菌群概况

众所周知，人体内存在种类丰富的肠道菌群，如拟杆菌(占48%)、厚壁菌门(占51%)，以及少量的变形菌和放线菌(占1%)。肠道菌群是一个多样化的生态系统，由细菌、真菌和病毒等组成，其中细菌占比超过99%，数量多达100兆个，有500～1 000个不同的种类，它们彼此之间以及与人体之间存在特定的共生关系[5]。肠道菌群在生理条件和病理条件下均可参与消化、维生素合成、免疫调节、血管生成和神经功能稳定等过程[5]。在健康的生物体中，肠道微生物可调节消化道 pH并产生针对感染因子的保护屏障，这些“好”的微生物被称为益生菌，益生菌为人体提供必要的物质，以避免炎症和相关疾病[6]。然而，不良的饮食习惯、抗生素消耗和压力会影响益生菌的生长代谢活动，改变益生菌的成分，导致菌群失调，可引起与肠道菌群改变相关的疾病，包括结肠直肠癌、代谢综合征、肥胖、过敏、炎症性肠病、2型糖尿病和心力衰竭等[7]。

2 肠道菌群关联脑神经功能机制的通讯途径

肠道菌群与脑神经功能之间具有密切关系，原因是肠和大脑可以通过神经系统或穿过血脑屏障的化学物质相互作用，如迷走神经可将肠神经元与中枢神经系统神经元连接起来。肠道微生物群产生的物质(即单胺和氨基酸)通过淋巴系统和血管系统到达中枢神经元并对其行为活动产生影响[8]。此外，肠道微生物接收大脑以神经发射器形式发送的信息[9]。研究表明，肠道菌群可通过肠-脑轴，其中包括神经系统、免疫系统和内分泌系统，调节肠道和大脑之间的通信讯号[10]。肠道微生物群的组成和功能的变化显著影响神经元功能，从而影响宿主的行为[11]。

2.1 迷走神经 肠道微生物可以激活迷走神经，调节大脑行为活动，且来自肠道的某些迷走神经信号可以激发抗炎反应[12]。迷走神经是副交感神经系统的一个组成部分，可以调控许多肠功能，并将信号发送到其他大脑区域，如丘脑和皮质区域，是中枢神经系统和肠道微生物群之间神经信号传递的关键途径[13-14]。从机制上讲，迷走神经和盆腔神经调控肠道的运动性、通透性，激素分泌和免疫功能，还可以感知胃肠道中微生物群的相互作用，从而通过肠神经系统和交感神经前脑神经节将这些肠道信息传递到中枢神经系统[15]。肠内分泌细胞是上皮细胞的一种亚型，其在膳食营养素代谢加工过程中分泌各种因子[16-17]。肠内分泌细胞与肠道微生物群以激素分泌的形式将输出信号发送到传入神经元，这些激素介质通过与化学感受器结合进一步激活传入神经纤维[17-18]。此外，研究发现肠道信号转导可以通过与特定肠内分泌细胞子集中的迷走神经传入纤维直接相互作用来完成，单突触追踪技术揭示了肠内分泌细胞与迷走神经节点神经元之间存在功能性突触，将肠腔与 中枢神经系统和神经递质谷氨酸(在突触内)连接，将信号转导至迷走神经元和神经上皮细胞[19]。Goehler等[20]发现，口服空肠弯曲菌促进孤束核中神经元的活化，进一步证实了肠道菌群对迷走神经具有调节作用。Matteoli等[21]的研究表明，慢性结肠炎动物模型的焦虑样行为是肠道微生物群被破坏的结果，益生菌治疗具有抗焦虑作用，与迷走神经切断术的抗焦虑效果相当。因此，施用益生菌以改变迷走神经功能可能是未来治疗中枢神经系统疾病的可行策略。

2.2 免疫系统 肠道菌群是宿主强大的促炎剂和先天免疫激活剂[22]。肠道菌群异常可能诱发非典型免疫信号传导，导致中枢神经系统疾病进展。黏膜免疫系统的发育、成熟和功能调节广泛依赖于微生物群，而黏膜免疫系统在调节情绪和行为方面有潜在作用[23]。肠道菌群和益生菌对免疫系统具有直接影响，免疫系统在肠道微生物和大脑之间提供了通信途径[24]。肠道微生物群通过Toll样受体与宿主进行通信；Toll样受体1～10通常在人肠上皮细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、中枢神经系统神经胶质细胞和神经元中表达，可被肠道微生物成分激活，释放白细胞介素1b、白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α[25-26]。Groeger等[27]亦发现益生菌制剂可显著降低血浆C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6水平，从而发挥有益的免疫调节作用，表明微生物群的免疫调节作用并不局限于黏膜免疫系统，而是延伸到全身免疫系统。脂多糖是革兰阴性细菌外膜的成分和Toll样受体4的激活剂，已有研究证实其可穿过肠上皮屏障以应对某些条件，如应激或高脂饮食，导致免疫系统和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴激活[28-29]。已有研究表明，免疫细胞能穿过血脑屏障，血脑屏障被破坏时，免疫细胞被大量募集到中枢神经系统，包括T淋巴细胞和骨髓细胞[30-31]。肠道菌群提供免疫刺激信号，激活先天性和适应性免疫应答；反之亦然，适应性免疫系统可以调节肠道菌群的组成和多样性[32]。因此，免疫系统在肠道和包括大脑在内的所有主要器官之间的菌群动态平衡中起着重要作用[33]。

2.3 神经内分泌系统 HPA轴是应激反应的主要神经内分泌成分，肠道微生物群、微生物抗原都是重要的HPA轴调节剂，它们在神经内分泌成熟和反应中起着不可或缺的作用[34]。Viladomiu等[35]在对无菌动物研究中强调了肠道微生物群在调节HPA轴活性和应对压力的行为反应的设定点中起关键作用。此外，肠道微生物可以产生神经递质和神经肽，由微生物群合成的5-羟色胺、褪黑激素、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱可充当中枢神经系统内的神经递质[36-37]。肠道微生物群可以调节下丘脑中皮质酮释放因子和在皮层和海马中脑源性神经营养因子、2A亚型N甲基-D-天冬氨酸受体和5-羟色胺受体的表达，以调节HPA轴的功能[38-39]。使用益生菌或抗生素调节微生物群的组成，可大大改变大脑中γ-氨基丁酸和脑源性神经营养因子的区域依赖性表达，并导致与压力相关的超敏反应和行为[23]。HPA轴及其神经递质通过调节神经、免疫和体液系统，诱发身体对压力的调节反应，应对应激反应，HPA 轴还可通过调节糖皮质激素、盐皮质激素或儿茶酚胺的释放，调节肠道微环境[23]。肠道微生物代谢产物还可通过直接作用于神经活性代谢产物来影响大脑功能，例如短链脂肪酸可以刺激肠内分泌细胞释放神经肽[40]。

3 中医药对肠道菌群的调节

早在2000多年前《内经》和《伤寒》中就有关于肠脑相关的论述。《素问热论》中：“阳明受之，阳明主肉，其脉挟鼻，络于目，故身热，不得卧也。”说明阳明胃经受邪导致失眠。《伤寒论》云：“阳明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬则谵语。”表明胃肠系统疾病会导致神志异常。近年来的研究表明，中药及中药复方在肠道菌群调节中具有显著作用，中药与益生菌等联合使用具有良好的协同作用，中医中药在改善肠道菌群失调，恢复机体生理功能方面具有一定的优势[41]。有研究报道，党参多糖具有促进肠道菌群生长，降低内毒素含量，促进肠道中厌氧菌代谢产生乙酸的作用[42]。研究表明，冬虫夏草菌丝体在调节肠道菌群紊乱中发挥着积极的作用[43]。四君子汤能够纠正肠道菌群失调，恢复脾虚小鼠的免疫功能[44]。四磨汤能够促进肠道菌群失调小鼠肠黏膜损伤修复，恢复肠道微生物群生态平衡[45]。锁阳不仅能调控兼性厌氧菌，还能调控以双歧杆菌、乳杆菌为主的专性厌氧菌，发挥调节肠道菌群的作用，是良好的微生态调节剂[46]。中医药调节肠道菌群具有显著作用，在治疗脑神经系统疾病中同样具有一定优势。Zhu[47]的研究表明，逍遥散可以减少脱硫弧菌等有害细菌的形成，增加肠道通透性，抵抗肠道炎症，调节肠道菌群，改善抑郁行为。Cheng等[48]发现天葵液可通过调节肠道微生物群组成和色氨酸-犬尿氨酸代谢途径，增加乳球菌和乳杆菌等优势菌种，从而缓解抑郁症症状。

4 不足及展望

肠道微环境与脑神经功能机制之间的联系越来越受到医学界的关注。现有的研究表明，肠神经系统、内分泌系统、免疫系统以及大脑中枢神经系统之间存在持续相互作用和双向通信，肠道微生物群通过迷走神经、免疫系统、神经内分泌系统影响大脑，产生多种生理和行为结果。肠道菌群失调会改变大脑功能并诱发神经系统疾病的发生发展。因此，调控肠道菌群对治疗神经系统疾病可能有一定的应用前景。近年研究表明，中医药通过影响肠道菌群结构、位移和功能，或利用肠道菌群影响药物代谢，产生相应的药理药效作用，能促进肠道菌群的自我恢复，维持肠道正常微生态平衡。因此，探索中医药对肠道菌群的调节作用机制，将成为防治神经系统疾病的一个新思路。但由于肠道微生物菌群的复杂性，各种菌群之间如何共存、如何互相作用以及参与脑神经功能的具体机制尚不清楚，且目前中医药在调节肠道菌群种类、免疫作用相关性、代谢产物、位移机制等领域的研究不足，仍需进一步研究。随着宏基因组学、功能基因学、代谢组学及蛋白组学等研究的进展，全面深入研究肠道菌群和脑神经系统的关系，挖掘中医药与肠道菌群的相互作用和作用机制研究的实验方法和依据，势必会为脑神经系统疾病的预防与治疗提供新的思路和方案。