系统性红斑狼疮合并非原发性胆汁性肝硬化患者的临床特征

王娟娟 施宏莹 郑世滩

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者合并的肝硬化常为原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)。临床上诊断为该病的患者肝硬化病情一般较为温和，进展缓慢。但也有一小部分SLE患者合并的肝硬化为非原发性胆汁性肝硬化，这些患者病情与PBC不同，常常较重，进展迅速，预后较差。本文通过对这部分患者的临床特点进行分析，以期提高对该病的认识。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2013年1月至2019年1月在福建医科大学附属第二医院住院治疗的11例SLE合并非原发性胆汁性肝硬化患者的临床资料，SLE的诊断标准符合2009年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR) 修订的SLE分类标准[1]。非原发性胆汁性肝硬化为有典型的肝硬化影像学表现，AMA阴性，且ALP升高小于正常值上限的2倍。

二、方法

收集SLE合并非原发性胆汁性肝硬化患者的一般信息、临床表现、实验室检查、治疗及随访结果。

结 果

一、一般情况

11例患者均为女性，年龄32～81岁，中位年龄57岁；11例患者均为首次诊断肝硬化，出现症状的时间为2 d～5年；4例既往有SLE病史，病程2年～11年，7例患者以肝硬化首发后诊断SLE。SLE的主要表现为肾炎、血细胞减少、肺动脉高压，1例出现脾梗、脑梗及升结肠缺血；3例患者合并乙型肝炎，2例合并肝癌，1例患者合并丙型肝炎；11例患者病情均危重。

二、临床表现

11例患者中转氨酶升高10例，其中8例患者AST>ALT；7例患者胆红素升高，其中5例患者以直接胆红素升高为主，2例患者胆红素升高至280 μmol/L，且未合并乙型肝炎或肿瘤；8例患者出现ALP轻度升高(<2倍上限)。7例患者出现血细胞减少；5例患者出现凝血异常；7例有腹水的表现；4例脾大；2例食道胃底静脉曲张；3例出现肝性脑病，其中2例合并肝肾综合征。

三、实验室检查

11例患者ANA均阳性，且均为1∶1 000及以上阳性；其中抗SSA阳性患者5例，抗RO-52阳性6例，抗CB阳性3例；11例患者中10例补体均下降；抗ACL在1例患者中检测到轻度升高(<2倍上限)；抗β2-GPI在3例患者检测到轻度升高(<2倍上限)；7例患者Coombs试验阳性；11例患者自身免疫性肝病抗体均阴性；6例患者的AFP升高，1例合并肝癌患者达8759 ng/mL，余5例均小于200 ng/mL。7例患者CA125升高，最高为1 000.37 U/mL(参考值≤35 U/mL)，且无明显妇科肿瘤的证据；5例患者CA199升高，最高值为266 U/mL(参考值≤27 U/mL)；6例患者LDH升高，但均未超过正常的3倍。

四、治疗及预后

11例患者均未使用免疫抑制剂，8例使用激素，1例抗HBV治疗；3例以肝硬化首发诊断SLE的患者出院1 d后死亡，1例1年后死亡，2例病情稳定，1例失访；3例既往有SLE基础的患者失访，1例目前病情稳定。

讨 论

国内报道 SLE相关肝损伤发生率为 23%～27%，且多为轻、中度损伤，发生严重肝损伤的仅占 1%左右[2]。本组11例SLE合并非原发性胆汁性肝硬化的患者均属于严重肝脏损伤。

Chowdhary 等[3]回顾分析40例合并有晚期肝损伤的SLE患者， 发现单纯SLE并发门脉高压、肝硬化或肝性脑病的罕见，多半是因为同时有基础肝病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。而本文11例患者中只有3例患者同时合并乙型肝炎，2例合并肝癌，而自身免疫性肝病的相关抗体也都阴性，这可能与本研究的样本量较小有关，单纯SLE合并的肝硬化是否更为罕见仍需要扩大样本量证实。2例患者未行肝脏病理检查，其肝硬化是否为SLE本身所致尚不明确。乙型肝炎和肝硬化与自身免疫病之间存在很多交叉的地方，错综复杂常常难以鉴别，包括临床表现和自身抗体。HBV通过分子模拟机制或直接感染淋巴细胞的方式诱导自身抗体的产生，协同HBV损伤机体，出现肝硬化或肝癌。有学者对慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化进行 ANA检测，结果显示肝硬化组ANA阳性率大于乙型肝炎组，同时认为随着自身免疫反应的加剧，乙型肝炎病程亦随之进展，两者间存在相互促进的关系[4]。SLE的发病机制并不完全清楚，乙型肝炎肝硬化本身存在免疫紊乱，因此临床上要鉴别二者相对困难。一般认为，肝癌及乙型肝炎患者血清体内本身可存在低效价的自身抗体，但高效价的自身抗体则与自身免疫性疾病相关。但二者本质上的区别仍需要更多的研究来揭开。

本研究中，转氨酶升高的患者以AST为主，胆红素升高的患者以直接胆红素升高为主，而ALP轻度升高。这与乙型肝炎肝硬化不同，SLE合并的肝硬化可能通过不同的机制主要损伤肝细胞的线粒体以及小胆管。2例患者胆红素升高至280 μmol/L。Runyon等[5]首先提出在 SLE 基础上可有肝脏严重受累, 但引起肝硬化失代偿、黄疸少见。本文2例患者胆红素达到10倍左右的升高，最后均在出院1 d后死亡；7例出现血细胞下降的患者主要以血小板为主，血小板多数在使用激素后短时间内上升而后又下降，故推测血细胞的减少由免疫性及脾亢的因素共同参与。5例患者出现凝血异常，其中以纤维蛋白原的恢复最为缓慢；这类患者肝脏纤维蛋白原的合成功能受损可能较为严重。3例在住院的过程中出现肝性脑病，其中2例合并肝肾综合征，2例在出院后1 d即死亡，出现肝性脑病及肾功能不全是预后不良的因素。

本组11例患者ANA均为高滴度阳性，抗ENA以抗SSA、抗RO-52阳性为主，这与SLE本身易出现抗SSA、抗RO-52相一致；其中有3例抗着丝点蛋白呈强阳性，其在单纯SLE患者中的阳性率较低。抗着丝点蛋白阳性的患者常可伴发原发性胆汁性肝硬化，而本组患者均为非原发性胆汁性肝硬化患者，故推测着丝点蛋白与SLE出现肝硬化有一定的相关性。分别在1例及3例患者中检测到抗ACL、抗β2-GPI抗体阳性。值得注意的是，肝硬化患者本身有可能出现磷脂抗体或狼疮抗凝物的阳性，并且与血栓形成相关，这与SLE继发的抗磷脂综合征类似。有学者报道1例47岁女性肝硬化患者出现抗心磷脂抗体，经过肝脏移植后，抗心磷脂抗体恢复正常[6]。有学者对73例肝硬化患者研究发现， 9例被检测到狼疮抗凝物，9例出现血栓的患者半数以上狼疮抗凝物或抗磷脂抗体阳性[7，8]。本组1例出现脑梗、脾梗、肠缺血的患者为β2-GPI阳性，但因条件受限，未对狼疮抗凝物进行检测。这些抗体的出现究竟是由于SLE本身或是肝硬化所致，未能定论，还需要更多的研究来揭示。补体亦是如此，10/11例患者的补体均减低。国内学者亦观察到肝硬化并脾亢患者术前补体减低，而脾切除术后出现补体 C3 升高，考虑可能与补体 C3 参与脾脏单核巨噬细胞吞噬血细胞过程被消耗有关[9]。

除外2例肝占位的患者，半数以上的患者肿瘤标志物升高，其中1例CA125升高近30倍，1例CA199升高近10倍，但未找到明显肿瘤的证据。这2例患者病情重，住院期间均出现肝性脑病、多器官的损伤，出院后1 d死亡。CA125、CA199对肿瘤的诊断特异性相对较差，SLE并非原发性胆汁性肝硬化可出现阳性，其明显的升高可能是病情预后不佳的标志。

11例患者中目前只有3例病情相对稳定，其余均失访或死亡，本病整体预后较差。3例好转的患者中1例是SLE并严重肺动脉高压，随访2年，经过规律的激素治疗，肺动脉高压转为轻度，肝脏功能稳定；1例是合并乙型肝炎的患者，随访3年，规律抗病毒治疗，未使用激素，HBV转阴，抗核抗体滴度下降，各器官功能稳定。1例出院后未服药自诉情况良好，但未复查。

SLE合并非原发性胆汁性肝硬化以女性多见，病情常危重；不少患者以肝硬化首发发现SLE，这类患者预后更差；出现肝性脑病、肾功能不全或胆红素、CA199、CA125明显升高可能是预后不良的因素；对既往有SLE基础的患者规律治疗SLE，对合并乙肝病毒感染的患者规律抗病毒治疗可能改善预后。