替诺福韦与恩替卡韦降低CHB相关肝细胞癌风险的争议继续

赵红 骆长玲 谢雯

不同核苷(酸)类似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相关肝细胞癌发生风险的比较是临床研究关注的焦点。

Yip等[1]纳入2008—2018年应用恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)的29 350例CHB患者，对肝病严重程度和所有主要病毒学变量进行基线评估， 比较1年病毒学应答和生化应答以及几个HCC风险评分。 结果显示，HCC危险因素的基线资料存在显著差异。TDF治疗的患者较年轻，HBeAg阳性的比例更高，而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中，只有4.5%接受TDF治疗，特别是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治疗，这可能是由于ETV在香港问世多年后TDF才开始使用。此外，接受TDF治疗的HCC患者数量非常有限，在接受TDF治疗的1 394例患者中只有8例诊断HCC(6例有肝硬化基础，2例没有肝硬化基础)。在这项研究中，累积的HCC发生率在48周后不久就开始出现差异(但排除了在前48周内诊断的HCC)，这更符合两组之间基线HCC风险的差异，而不是不同药物对HCC风险的延迟影响。

为了调整两组间基线特征和HCC危险因素的显著差异，Yip等[1]使用多种统计工具，例如多变量调整、倾向性评分(Propensity score，PS)的权重和匹配、竞争风险分析等。 最终1 200例接受TDF治疗的患者按照PS加权和1：5匹配接受ETV治疗的患者，TDF与HCC风险显著降低有关(加权后的HR：0.36和0.39；P<0.016 1)。这些发现被其他的亚组分析所证实。但是，复杂的统计方法无法代替随机化，因为它们无法针对HCC危险因素的所有差异进行调整。 即使PS可以出色地实现平衡，该匹配也仅适用于已确定和可用的匹配，而不是所有可能的混杂因素。实际上， HBV感染的确切阶段和适当的治疗适应证代表的2种HCC相关危险因素[2]，在这种全区域研究中无法使用从大型数据库中提取的基于代码的诊断来进行准确评估，因此无法以任何方法进行匹配。

使用TDF治疗的CHB患者中较低HCC风险的可能机制尚不清楚。Murata等[3]研究提出，TDF而不是ETV可以激活干扰素λ3途径。有趣的是，这项研究的PS匹配队列中，尽管ETV的生化应答率更高(71% vs 59%;P<0.001)，但ETV的1年病毒学应答率显著低于TDF(69.7%vs 77.6%；P<0.001)。这一发现是出乎意料的，因为病毒学应答通常是生化应答的主要驱动力。TDF对干扰素λ3的激活至少可以部分证明TDF组患者的生化应答欠佳，因为在HBV复制被抑制的患者中，ALT的持续轻度升高可能在减少HCC发生中起到一定作用，例如通过非特异性杀伤或致死可以转化为肿瘤的肝细胞。相反，来自同一组的观察结果表明,治疗中ALT水平升高与较高的HCC风险相关[4]，使得对这些发现的解释变得更加复杂。[1]

香港的研究结果与Choi等来自韩国的最初报告相吻合，均表明TDF降低了HCC的风险。2018年Choi教授等在JAMAOncology发表文章[2]，分析韩国国民健康保险服务数据库的数据，研究对象为未接受过治疗的成人CHB患者，在2012年1月1日至2014年12月31日期间开始使用ETV(n = 11 464)或TDF(n = 12 692)进行治疗(人群队列)。作为验证，分析了2010年1月1日至2016年12月31日期间在三级转诊中心接受ETV(n = 1 560)或TDF(n = 1 141)治疗的CHB患者(医院队列)。首次报道TDF在降低乙型肝炎相关肝细胞癌的风险方面优于ETV。2019年Choi等[5]修订部分数据并替换原发表文章，结果显示在人群队列中，TDF组的HCC年发生率(每100人年0.64)显著低于ETV组(每100人年1.06)。通过多变量调整分析，TDF治疗组HCC发生风险显著降低(HR：0.61；95%CI：0.54～0.70)。 TDF组在10 923对倾向性评分匹配的人群队列中(HR：0.62; 95%CI：0.54～0.70)和869对倾向性评分匹配的医院队列(HR： 0.68; 95%CI：0.46～0.99)中均显示在降低HCC风险方面优于ETV组。

但是韩国另外2项设计良好的大型独立研究并未得出相同的结论。Kim等[6]2019年4月发表在JournalofHepatology的文章显示TDF和ETV在减少HBV相关HCC风险方面无明显差异。这项回顾性队列研究纳入了韩国4所教学医院中1 484例接受ETV治疗的患者和1 413例接受TDF治疗的患者，通过多变量(调整后的HR：0.975；P=0.852)或PS匹配和治疗权重的逆概率( inverse probability of treatment weighting，ITPW)分析，每年的HCC发生率未见差异(每100人年1.92 vs 1.69)，其中代偿期肝硬化患者的HCC年发生率分别为4.3%和3.4%(校正后HR：0.83，P=0.25)，无肝硬化患者的HCC年发生率分别为0.58%和0.76%(校正后HR：1.60，P=0.07)。两组患者治疗5年内HCC、乙型肝炎相关死亡或肝移植等临床终点事件发生率无显著差异。但是Kim教授的研究中没有纳入失代偿期乙型肝炎肝硬化的患者，而失代偿期乙型肝炎肝硬化是HCC高风险的人群，而且研究中仅排除了在治疗开始半年内发生HCC的患者，在HCC发生时间方面存在争议。 Lee等[7]2019年10月在Gut发表另一项研究中报道了相似的结果，该研究连续招募了2007年2月至2018年1月在韩国天主教大学肝病科接受TDF或ETV治疗的7 015例CHB患者，最终3 022例符合入排标准的患者纳入研究。研究终点为开始抗病毒治疗后5年内发生HCC、全因死亡或肝移植，使用倾向评分匹配(propensity score match，PSM)等方法进行统计分析。结果显示整个队列(HR ：1.030； 95%CI：0.703～1.509，PSM模型，P=0.880)以及慢性肝炎和肝硬化患者亚组中，TDF和ETV两组之间的HCC发生率没有显著差异。

Hsu等[8]2019年10月发表的文章表明，接受TDF或ETV治疗后5年HCC发生风险无显著差异。共有6个国家或地区的19个中心参与研究，招募这些中心未接受治疗的CHB患者，然后接受ETV或TDF单药治疗，排除抗病毒治疗之前或在治疗1年内发展为HCC的患者。使用竞争风险生存回归评估抗病毒方案与HCC风险之间的相关性。应用倾向评分按照1：1匹配平衡两个治疗队列。共有5 537例患者符合条件(4 837例接受ETV，700例接受TDF)，观察HCC的发生。在未经校正的分析中，TDF与较低的HCC风险相关[subdistribution hazard ratio(SHR)：0.45；95%CI：0.26～0.79；P=0.005]。调整了年龄、性别、国家、白蛋白、血小板、甲胎蛋白、肝硬化、糖尿病后再进行分析显示，TDF和肝癌之间的关联不再存在(SHR：0.81； 95%CI：0.42～1.56；P=0.52)。PSM后分析520对患者，两组患者的HCC发生率无明显差异(P=0.51)。在多变量校正分析中，治疗方案(TDF或ETV)与HCC风险之间无关联(校正SHR：0.89； 95%CI：0.41～1.92；P=0.77)。

除了最近发表的这5篇研究报告之外，还有几篇尚未发表的报告也对上述问题进行了研究。在包括大约2 000例白种人患者的PAGE-B队列中，经ETV治疗的患者5年HCC风险为5.4%，经TDF治疗的患者为6%(校正后的HR：1.00；95%CI：0.70～1.42)[9]。在包括2 658例患者的法国队列中，ETV治疗和TDF治疗患者的HCC年发生风险也无显著差异(每100人年0.91比0.88；校正后的HR为1.41；95%CI：0.65～3.03)[10]。近期美国的一项研究表明，调整基线变量和PS权重后，与ETV治疗(4 060例)相比，TDF(6 145例)与HCC风险显著降低相关(HR：0.56；95%CI：0.37～0.86)[11]。

总之，与ETV治疗相比，接受TDF治疗的患者是否具有较低的HCC风险尚无定论，因为即使来自同一国家的不同研究也得出相反的结论。唯一的例外是欧洲，来自欧洲的2个大型独立研究机构的研究报告均显示，两种药物之间的HCC风险无显著差异。为了提高数据质量及研究结果的有效性，应仔细收集来自同质和临床相关亚人群的大型队列中的个体数据，例如代偿性肝硬化、疾病严重程度、HBeAg状态均应该纳入分析。因此，鼓励研究者合并他们的研究队列，因为只有相互认真合作才能进一步明确这个有争议的临床问题。